Biomarkerstyrda dubbla mål CAR-T-celler för avancerade solida tumörer (SELECT-2CAR)

Inklusionskriterier:

• Ålder 18-75 år vid samtycke
• Histologiskt eller cytologiskt bekräftad avancerad oresekabel, metastaserad eller återkommande solid malignitet (inklusive återkommande höggradigt gliom för CNS-specifika par) där standard kurativ terapi inte existerar, inte tolereras eller har misslyckats.
• Minst ett fördefinierat dubbelmålpar kvalificerar vid central biomarkörgranskning. Rekommenderade arbetsgränser: primär antigen >= 2+ intensitet i >= 50% av livskraftiga tumörceller (eller parspecificerad ekvivalent) OCH sekundär antigen detekterbar i >= 25% av livskraftiga tumörceller, med acceptabel normalvävnadsrisk efter patologigranskning
• Minst 1 mätbar lesion enligt RECIST 1.1, eller mätbar/utvärderbar sjukdom enligt RANO för CNS-kohorter.
• ECOG prestandastatus 0-1 (CNS-kohort kan tillåta Karnofsky >= 70 eller ECOG 0-2 om motiverat).
• Tillräcklig organfunktion: ANC >= 1,0 x 10^9/L, trombocyter >= 75 x 10^9/L, hemoglobin >= 8 g/dL, kreatininclearance >= 50 mL/min, AST/ALT <= 3 x övre referensgräns (<= 5 x övre referensgräns vid leverinvolvering), totalt bilirubin <= 1,5 x övre referensgräns om inte Gilberts syndrom, LVEF >= 45%, syremättnad >= 92% på rumsluft.
• Återhämtning till Grad <= 1 från akuta toxiciteter av tidigare anticanceterapi (förutom alopeci, stabila endokrinopatier eller andra protokolltillåtna kvarvarande toxiciteter).
• Tillräcklig venös tillgång och förmåga att genomgå leukafores; framgångsrik tillverkning av en frisättningskvalificerad autolog dubbelmål-CAR-T-produkt.
• Livsförväntan >= 12 veckor.
• Negativt graviditetstest för personer med barnafödande potential och överenskommelse om att använda mycket effektiv preventivmedel enligt protokoll.
• Förmåga att förstå och underteckna informerat samtycke samt följa studieuppföljning, inklusive långsiktig övervakning av gänmodifierade celler.

Exklusionskriterier:

• Inget kvalificerande målpar efter central granskning, eller målpar bedömt som osäkert på grund av oacceptabel förutsedd på-mål/av-tumörrisk.
• Tidigare gänmodifierad cellterapi riktad mot samma målpar inom 6 månader, eller kvarstående kliniskt signifikant toxicitet från tidigare cell-/genterapi.
• Aktiv okontrollerad infektion, inklusive okontrollerad bakteriell, svamp- eller virusinfektion; aktiv tuberkulos; okontrollerad HIV; aktiv hepatit B eller C med detekterbar/osäker virusbelastning.
• Behov av systemiska kortikosteroider > 10 mg prednisonekvivalent dagligen eller annan systemisk immunosuppressiv terapi inom 7 dagar före lymfdepletion, om inte specifikt tillåtet för fysiologisk ersättning eller CNS-ödemhantering enligt kohortregler.
• Aktiv autoimmun sjukdom som kräver systemisk immunosuppression inom de senaste 2 åren, förutom protokolltillåtna stabila tillstånd.
• Kliniskt signifikant kardiovaskulär sjukdom (t.ex. okontrollerad arytmi, nyligen hjärtinfarkt, instabil angina, dekompenserad hjärtsvikt), allvarlig lungsjukdom eller annan större komorbiditet som gör cellterapi osäker.
• Aktiv symtomgivande CNS-blödning, okontrollerade kramper eller okontrollerad intrakraniell hypertoni; leptomeningeal sjukdom som kräver akut intervention om inte uttryckligen tillåten i en CNS-specifik kohort.
• Graviditet eller amning.
• Samtidig andra malignitet som kräver aktiv systemisk behandling, förutom vissa lågrisk- eller definitivt behandlade cancerformer tillåtna enligt protokoll.
• Allt tillstånd som, enligt utredarens bedömning, skulle störa säker deltagande, produktion, infusion eller tolkning av resultat.