Biomarker-řízené dvojitě cílené CAR-T buňky pro pokročilé solidní tumory (SELECT-2CAR)

Kritéria zařazení:

• Věk 18–75 let v době souhlasu
• Histologicky nebo cytologicky potvrzený pokročilý neresekovatelný, metastatický nebo recidivující solidní maligní nádor (včetně recidivujícího vysoce maligního gliomu pro CNS-specifické páry), u kterého neexistuje standardní léčba s kurativním cílem, není tolerována nebo selhala.
• Nejméně jeden předem definovaný duální cílový pár splňuje kritéria na základě centrálního přezkumu biomarkerů. Doporučené pracovní prahové hodnoty: primární antigen >= intenzita 2+ v >= 50 % životaschopných nádorových buněk (nebo párově specifický ekvivalent) A sekundární antigen detekovatelný v >= 25 % životaschopných nádorových buněk, s přijatelným rizikem pro normální tkáně po patologickém přezkumu
• Nejméně 1 měřitelná léze dle RECIST 1.1, nebo měřitelné/hodnotitelné onemocnění dle RANO pro CNS kohorty.
• ECOG výkonnostní stav 0–1 (CNS kohorta může povolit Karnofského >= 70 nebo ECOG 0–2, pokud je odůvodněno).
• Dostatečná funkce orgánů: ANC >= 1,0 × 10^9/l, trombocyty >= 75 × 10^9/l, hemoglobin >= 8 g/dl, clearance kreatininu >= 50 ml/min, AST/ALT <= 3 × ULN (<= 5 × ULN při postižení jater), celkový bilirubin <= 1,5 × ULN, pokud není Gilbertův syndrom, LVEF >= 45 %, saturace kyslíkem >= 92 % při pokojovém vzduchu.
• Zotavení do stupně <= 1 z akutních toxicit předchozí protinádorové léčby (kromě alopecie, stabilních endokrinopatií nebo jiných protokolem povolených reziduálních toxicit).
• Dostatečný žilní přístup a schopnost podstoupit leukafézu; úspěšná výroba autologního duálního cílového CAR-T produktu kvalifikovaného k uvolnění.
• Předpokládaná délka života >= 12 týdnů.
• Negativní těhotenský test u osob s reprodukčním potenciálem a souhlas s používáním vysoce účinné antikoncepce dle protokolu.
• Schopnost porozumět a podepsat informovaný souhlas a dodržovat následné sledování studie, včetně dlouhodobého monitorování geneticky modifikovaných buněk.

Kritéria vyloučení:

• Žádný kvalifikující cílový pár po centrálním přezkumu, nebo cílový pár považovaný za nebezpečný z důvodu nepřijatelného předpokládaného rizika on-target/off-tumor.
• Předchozí geneticky modifikovaná buněčná terapie zaměřená na stejný cílový pár do 6 měsíců, nebo přetrvávající klinicky významná toxicita z předchozí buněčné/genové terapie.
• Aktivní nekontrolovaná infekce, včetně nekontrolované bakteriální, houbové nebo virové infekce; aktivní tuberkulóza; nekontrolovaná HIV; aktivní hepatitida B nebo C s detekovatelnou/nebezpečnou virovou zátěží.
• Potřeba systémových kortikosteroidů > 10 mg ekvivalentu prednizonu denně nebo jiné systémové imunosupresivní terapie do 7 dnů před lymfodepleční léčbou, pokud není specificky povolena pro fyziologickou substituci nebo léčbu otoku CNS dle pravidel kohorty.
• Aktivní autoimunitní onemocnění vyžadující systémovou imunosupresi v posledních 2 letech, kromě protokolem povolených stabilních stavů.
• Klinicky významné kardiovaskulární onemocnění (např. nekontrolovaná arytmie, nedávný infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris, dekompenzované srdeční selhání), závažné plicní postižení nebo jiná závažná komorbidita, která činí buněčnou terapii nebezpečnou.
• Aktivní symptomatické krvácení do CNS, nekontrolované záchvaty nebo nekontrolovaná nitrolební hypertenze; leptomeningeální onemocnění vyžadující urgentní intervenci, pokud není explicitně povoleno v CNS-specifické kohortě.
• Těhotenství nebo kojení.
• Současný druhý maligní nádor vyžadující aktivní systémovou léčbu, kromě určitých nízkorizikových nebo definitivně léčených nádorů povolených protokolem.
• Jakýkoli stav, který by podle úsudku vyšetřovatele mohl narušit bezpečnou účast, výrobu produktu, infuzi nebo interpretaci výsledků.