Биомаркер-направленные двуцелевые CAR-T клетки для распространенных солидных опухолей (SELECT-2CAR)

Критерии включения:

• Возраст 18-75 лет на момент получения согласия
• Гистологически или цитологически подтверждённый распространённый нерезектабельный, метастатический или рецидивирующий солидный злокачественный процесс (включая рецидивирующую высокозлокачественную глиому для пар, специфичных для ЦНС), для которого стандартная радикальная терапия не существует, не переносится или оказалась неэффективной.
• По крайней мере одна предопределённая двойная мишень (пара) соответствует критериям по данным централизованного биомаркерного анализа. Рекомендуемые рабочие пороги: первичный антиген с интенсивностью >= 2+ в >= 50% жизнеспособных опухолевых клеток (или эквивалент, специфичный для пары) И вторичный антиген, обнаруживаемый в >= 25% жизнеспособных опухолевых клеток, с приемлемым риском для нормальных тканей после патологоанатомического анализа.
• По крайней мере одно измеримое поражение по критериям RECIST 1.1 или измеримое/оцениваемое заболевание по критериям RANO для когорт с поражением ЦНС.
• Общее состояние по шкале ECOG 0-1 (для когорты с поражением ЦНС может допускаться Karnofsky >= 70 или ECOG 0-2 при обосновании).
• Адекватная функция органов: АНК >= 1.0 x 10^9/л, тромбоциты >= 75 x 10^9/л, гемоглобин >= 8 г/дл, клиренс креатинина >= 50 мл/мин, АСТ/АЛТ <= 3 x ВГН (<= 5 x ВГН при поражении печени), общий билирубин <= 1.5 x ВГН, кроме синдрома Жильбера, ФВ ЛЖ >= 45%, насыщение кислородом >= 92% на комнатном воздухе.
• Восстановление до степени <= 1 от острых токсических эффектов предыдущей противоопухолевой терапии (за исключением алопеции, стабильных эндокринопатий или других разрешённых протоколом остаточных токсических эффектов).
• Адекватный венозный доступ и возможность проведения лейкафереза; успешное изготовление сертифицированного для выпуска аутологичного CAR-T-продукта с двойной мишенью.
• Ожидаемая продолжительность жизни >= 12 недель.
• Отрицательный тест на беременность для лиц детородного потенциала и согласие на использование высокоэффективной контрацепции согласно протоколу.
• Способность понимать и подписывать информированное согласие, а также соблюдать протокол наблюдения, включая долгосрочный мониторинг генетически модифицированных клеток.

Критерии исключения:

• Отсутствие подходящей пары мишеней по данным централизованного анализа или признание пары мишеней небезопасной из-за неприемлемого прогнозируемого риска on-target / off-tumor.
• Предыдущая терапия генетически модифицированными клетками, направленная против той же пары мишеней, в течение последних 6 месяцев или сохраняющаяся клинически значимая токсичность от предыдущей клеточной/генотерапии.
• Активная неконтролируемая инфекция, включая неконтролируемую бактериальную, грибковую или вирусную инфекцию; активный туберкулёз; неконтролируемый ВИЧ; активный гепатит B или C с определяемой/небезопасной вирусной нагрузкой.
• Необходимость в системных кортикостероидах > 10 мг преднизолона в эквиваленте ежедневно или другой системной иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до лимфодеплеции, за исключением случаев, специально разрешённых для физиологической заместительной терапии или лечения отёка ЦНС согласно правилам когорты.
• Активное аутоиммунное заболевание, требовавшее системной иммуносупрессии в течение последних 2 лет, за исключением стабильных состояний, разрешённых протоколом.
• Клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание (например, неконтролируемая аритмия, недавний инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, декомпенсированная сердечная недостаточность), тяжёлое нарушение функции лёгких или другая серьёзная сопутствующая патология, делающая клеточную терапию небезопасной.
• Активное симптомное внутричерепное кровоизлияние, неконтролируемые судороги или неконтролируемая внутричерепная гипертензия; лептоменингеальное заболевание, требующее неотложного вмешательства, если только оно явно не разрешено в когорте, специфичной для ЦНС.
• Беременность или кормление грудью.
• Сопутствующее второе злокачественное новообразование, требующее активного системного лечения, за исключением некоторых низкорисковых или радикально пролеченных раков, разрешённых протоколом.
• Любое состояние, которое, по мнению исследователя, может помешать безопасному участию, изготовлению продукта, инфузии или интерпретации результатов.