AK104 associé à la radiothérapie combinée à un traitement standard versus traitement standard en première intention pour les CRLM pMMR/MSS (APSOC) (APSOC)

Critères d'inclusion :

1. Âge ≥ 18 ans, sans restriction de sexe ;
2. Cancer colorectal confirmé histologiquement ou cytologiquement ;
3. Présence de métastases hépatiques, avec au moins une lésion cible mesurable (selon les critères RECIST 1.1) en plus d'une lésion métastatique hépatique unique pouvant bénéficier d'une radiothérapie ; les patients présentant des métastases hépatiques résécables d'emblée sont exclus ;
4. Patients naïfs de traitement ; ou patients avec récidive postopératoire n'ayant reçu aucun traitement antitumoral dans les 6 mois et dont la dernière chimiothérapie adjuvante remonte à au moins 6 mois ;
5. Score de performance ECOG de 0-1 ;
6. Survie globale attendue ≥ 3 mois ;

7. Fonction et réserve organiques adéquates, répondant aux critères biologiques suivants dans les 7 jours précédant le dépistage (inclus) :

   HB ≥ 90 g/dL, ANC ≥ 1,5 × 10⁹/L, PLT ≥ 100 × 10⁹/L ; BIL < 1,5 × LSN, ALT et AST < 2,5 × LSN ; ALT et AST < 5 × LSN en présence de métastases hépatiques ; Créatinine sérique ≤ 1 × LSN, clairance de la créatinine > 50 mL/min (calculée selon la formule de Cockcroft-Gault) ; Rapport international normalisé (INR) ou temps de prothrombine (TP) ≤ 1,5 × LSN ; pour les patients sous anticoagulants, un TP dans l'intervalle thérapeutique cible est acceptable ;

8. Participation volontaire à l'étude, fourniture d'un consentement éclairé signé, bonne observance et volonté de se conformer aux procédures de suivi.

Critères d'exclusion :

1. Antécédent d'une autre tumeur maligne dans les 3 ans précédant l'inclusion, à l'exception du carcinome in situ du col de l'utérus guéri ou du carcinome basocellulaire de la peau.
2. Métastases cérébrales ou méningées symptomatiques, sauf si traitées localement et stables depuis plus de 2 mois sans symptômes.
3. Présence d'une obstruction gastro-intestinale, d'un saignement gastro-intestinal (≥ +++ de sang occulte dans les selles) ou d'une perforation.
4. Traitement antérieur par des anticorps anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, CD137 ou CTLA-4, ou tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement les voies de costimulation ou de point de contrôle des lymphocytes T.

5. Sujets atteints d'une maladie auto-immune active ou ayant des antécédents de maladie auto-immune pouvant récidiver (par exemple, lupus érythémateux disséminé, polyarthrite rhumatoïde, maladie inflammatoire de l'intestin, maladie thyroïdienne auto-immune, sclérose en plaques, vascularite, glomérulonéphrite, etc.), ou patients à haut risque (par exemple, receveurs de greffe d'organe nécessitant un traitement immunosuppresseur).

   Cependant, les patients atteints de vitiligo, de psoriasis, d'alopécie ou de maladie de Basedow n'ayant pas nécessité de traitement systémique au cours des 2 dernières années, d'hypothyroïdie nécessitant uniquement un remplacement hormonal thyroïdien, ou de diabète de type 1 nécessitant uniquement une insulinothérapie peuvent être inclus.

6. Pneumopathie interstitielle actuelle ou pneumonie, fibrose pulmonaire, maladie pulmonaire aiguë ou pneumonie radique.
7. Participation à une autre étude de médicament expérimental dans les 4 semaines précédant la première dose (basée sur la réception du produit expérimental), sauf s'il s'agissait d'une étude observationnelle (non interventionnelle).
8. Utilisation de médicaments immunosuppresseurs dans les 4 semaines précédant le premier traitement de l'étude, à l'exclusion des corticostéroïdes topiques, nasaux, inhalés ou autres corticostéroïdes locaux ; des doses physiologiques de corticostéroïdes systémiques (c'est-à-dire ≤ 10 mg/jour de prednisone ou équivalent) ; ou des corticostéroïdes à court terme (≤ 7 jours) pour la prophylaxie ou le traitement de conditions allergiques non auto-immunes.

9. Administration d'un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant la première dose ou administration prévue pendant la période d'étude.

   Remarque : L'administration du vaccin inactivé contre la grippe saisonnière par injection dans les 4 semaines précédant la première dose est autorisée ; les vaccins antigrippaux vivants atténués ne sont pas autorisés.

10. Intervention chirurgicale majeure (craniotomie, thoracotomie ou laparotomie) dans les 4 semaines précédant le premier traitement de l'étude, ou anticipation de nécessité d'une chirurgie majeure non liée à l'étude pendant la période de l'étude.
11. Antécédents d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (c'est-à-dire anticorps anti-VIH positifs), autres troubles immunodéficitaires acquis ou congénitaux, greffe d'organe ou greffe de cellules souches.
12. Hépatite B chronique active ou hépatite C active. Les porteurs de l'hépatite B, les patients dont l'hépatite B est stabilisée par un traitement antiviral (ADN du VHB ≤ 200 UI/mL ou nombre de copies < 1000 copies/mL), et les patients guéris de l'hépatite C (ARN du VHC négatif) peuvent être inclus.
13. Tuberculose active connue.
14. Infection sévère dans les 4 semaines précédant la première dose, ou infection active nécessitant un traitement antibiotique oral ou intraveineux dans les 2 semaines précédant la première dose.
15. Insuffisance cardiaque congestive symptomatique (NYHA classe II-IV) ou arythmie cardiaque symptomatique ou mal contrôlée.
16. Hypertension artérielle non contrôlée malgré un traitement standard (pression artérielle systolique ≥ 160 mmHg ou pression artérielle diastolique ≥ 100 mmHg).
17. Tout événement thromboembolique artériel dans les 6 mois précédant l'inclusion, y compris infarctus du myocarde, angine instable, accident vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire.

18. Antécédents de thrombose veineuse profonde, d'embolie pulmonaire ou d'autre thromboembolie sévère dans les 3 mois précédant l'inclusion.

    La thrombose liée à un cathéter ou la thrombose veineuse superficielle associée à un port ou cathéter veineux implanté n'est pas considérée comme une thromboembolie sévère.

19. Antécédents documentés de troubles neurologiques ou psychiatriques : par exemple, épilepsie, démence, mauvaise observance, ou présence de troubles neurologiques périphériques.
20. Dépendance à l'alcool ou antécédents d'abus de substances au cours de l'année écoulée.
21. Femmes enceintes ou allaitantes ; personnes en âge de procréer sans contraception adéquate.
22. Autres affections médicales aiguës ou chroniques, troubles psychiatriques ou valeurs biologiques anormales pouvant : augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du médicament à l'étude ; interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude ; et selon l'avis de l'investigateur, rendre le patient inéligible à la participation à l'étude.