<translated_text>AK104 Mais Radioterapia Combinada com Terapia Padrão Versus Terapia Padrão como Tratamento de Primeira Linha para CRLM pMMR/MSS (APSOC)</translated_text> (APSOC)

Critérios de Inclusão:

1. Idade ≥ 18 anos, sem restrição de género;
2. Cancro colorretal confirmado histológica ou citologicamente;
3. Presença de metástases hepáticas, com pelo menos uma lesão-alvo mensurável (segundo critérios RECIST 1.1) além de uma única lesão metastática hepática passível de radioterapia; doentes com metástases hepáticas inicialmente ressecáveis são excluídos;
4. Doentes sem tratamento prévio; ou doentes com recidiva pós-operatória que não receberam qualquer terapia antitumoral nos últimos 6 meses e decorreram pelo menos 6 meses desde a última quimioterapia adjuvante;
5. Pontuação de performance status ECOG 0-1;
6. Sobrevida global esperada ≥ 3 meses;

7. Função e reserva de órgão adequadas, satisfazendo os seguintes critérios laboratoriais nos 7 dias anteriores ao rastreio (inclusive):

   Hb ≥ 90 g/dL, CAN ≥ 1,5 × 10⁹/L, Plaquetas ≥ 100 × 10⁹/L; BIL < 1,5 × LSN, ALT e AST < 2,5 × LSN; ALT e AST < 5 × LSN na presença de metástases hepáticas; Cr sérica ≤ 1 × LSN, depuração de creatinina > 50 mL/min (calculada pela fórmula de Cockcroft-Gault); Rácio normalizado internacional (INR) ou tempo de protrombina (TP) ≤ 1,5 × LSN; para doentes em terapêutica anticoagulante, é aceitável TP dentro do intervalo terapêutico pretendido;

8. Participação voluntária no estudo, fornecimento de consentimento informado assinado, boa adesão e vontade de cumprir os procedimentos de acompanhamento.

Critérios de Exclusão:

1. História de outra neoplasia maligna nos 3 anos anteriores à inclusão, exceto carcinoma in situ do colo do útero ou carcinoma basocelular da pele tratados curativamente.
2. Metástases cerebrais ou meníngeas sintomáticas, exceto as tratadas localmente e estáveis há mais de 2 meses sem sintomas.
3. Presença de obstrução gastrointestinal, hemorragia gastrointestinal (≥ +++ de sangue oculto nas fezes) ou perfuração.
4. Tratamento prévio com anticorpos anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, CD137 ou CTLA-4, ou quaisquer outros anticorpos ou fármacos dirigidos especificamente a vias coestimuladoras ou checkpoint de células T.

5. Doentes com doença autoimune ativa ou história de doença autoimune que possa recidivar (p. ex., lúpus eritematoso sistémico, artrite reumatoide, doença inflamatória intestinal, doença tiroideia autoimune, esclerose múltipla, vasculite, glomerulonefrite, etc.), ou doentes de alto risco (p. ex., transplantados de órgãos que necessitem de terapêutica imunossupressora).

   No entanto, podem ser incluídos doentes com vitiligo, psoríase, alopecia ou doença de Graves que não necessitem de terapêutica sistémica nos últimos 2 anos, hipotiroidismo que requer apenas suplementação de hormona tiroideia, ou diabetes mellitus tipo 1 que requer apenas suplementação de insulina.

6. Doença pulmonar intersticial ou pneumonite atuais, fibrose pulmonar, doença pulmonar aguda ou pneumonite por radiação.
7. Participação noutro estudo com fármaco experimental nas 4 semanas anteriores à primeira dose (com base na administração do produto experimental), exceto se a participação foi num estudo observacional (não intervencional).
8. Utilização de medicamentos imunossupressores nas 4 semanas anteriores ao primeiro tratamento do estudo, excluindo corticoides tópicos, nasais, inalados ou outros locais; doses fisiológicas de corticoides sistémicos (ou seja, ≤ 10 mg/dia de prednisona ou equivalente); ou corticoides para curta duração (≤ 7 dias) para profilaxia ou tratamento de condições alérgicas não autoimunes.

9. Administração de vacina viva atenuada nas 4 semanas anteriores à primeira dose ou administração planeada durante o período do estudo.

   Nota: É permitida a administração de vacina injetável inativada contra a gripe sazonal até 4 semanas antes da primeira dose; vacinas vivas atenuadas contra a gripe não são permitidas.

10. Procedimento cirúrgico major (craniotomia, toracotomia ou laparotomia) nas 4 semanas anteriores ao primeiro tratamento do estudo, ou expetativa de necessitar de cirurgia major não relacionada com o estudo durante o período do estudo.
11. História de infeção pelo vírus da imunodeficiência humana (VIH) (ou seja, anticorpos VIH positivos), outras doenças de imunodeficiência adquirida ou congénita, transplante de órgão ou transplante de células estaminais.
12. Hepatite B crónica ativa ou hepatite C ativa. Portadores de hepatite B, doentes com hepatite B estabilizada por terapêutica antiviral (ADN VHB ≤ 200 UI/mL ou número de cópias < 1000 cópias/mL) e doentes com hepatite C curada (ARN VHC negativo) podem ser incluídos.
13. Tuberculose ativa conhecida.
14. Infeção grave nas 4 semanas anteriores à primeira dose, ou infeção ativa que requeira antibioterapia oral ou intravenosa nas 2 semanas anteriores à primeira dose.
15. Insuficiência cardíaca congestiva sintomática (NYHA Classe II-IV) ou arritmia cardíaca sintomática ou mal controlada.
16. Hipertensão arterial não controlada apesar do tratamento padrão (pressão arterial sistólica ≥ 160 mmHg ou pressão arterial diastólica ≥ 100 mmHg).
17. Qualquer evento tromboembólico arterial nos 6 meses anteriores à inclusão, incluindo enfarte do miocárdio, angina instável, acidente vascular cerebral ou acidente isquémico transitório.

18. História de trombose venosa profunda, embolia pulmonar ou outra tromboembolia grave nos 3 meses anteriores à inclusão.

    Trombose relacionada com cateter ou trombose venosa superficial associada a um dispositivo de acesso venoso implantado ou cateter não é considerada tromboembolia grave.

19. História documentada de doenças neurológicas ou psiquiátricas: p. ex., epilepsia, demência, baixa adesão, ou presença de doenças neurológicas periféricas.
20. Dependência de álcool ou história de abuso de drogas no último ano.
21. Mulheres grávidas ou a amamentar; indivíduos em idade fértil sem contraceção adequada.
22. Outras condições médicas agudas ou crónicas, doenças psiquiátricas ou valores laboratoriais anormais que possam: aumentar o risco associado à participação no estudo ou administração do fármaco do estudo; interferir com a interpretação dos resultados do estudo; e, na opinião do investigador, tornar o doente inelegível para participação no estudo.