Terapia di prima linea con AK104 più radioterapia combinata con terapia standard versus sola terapia standard per il CRLM pMMR/MSS (APSOC) (APSOC)

Criteri di Inclusione:

1. Età ≥ 18 anni, senza restrizioni di genere;
2. Cancro colorettale confermato istologicamente o citologicamente;
3. Presenza di metastasi epatiche, con almeno una lesione target misurabile (secondo i criteri RECIST 1.1) oltre a una singola lesione metastatica epatica suscettibile di radioterapia; sono esclusi i pazienti con metastasi epatiche da cancro colorettale inizialmente resecabili;
4. Pazienti naïve al trattamento; o pazienti con recidiva post-operatoria che non hanno ricevuto alcuna terapia antitumorale entro 6 mesi e sono trascorsi almeno 6 mesi dall'ultima chemioterapia adiuvante;
5. Punteggio ECOG performance status 0-1;
6. Sopravvivenza globale prevista ≥ 3 mesi;

7. Adeguata funzionalità e riserva d'organo, soddisfacendo i seguenti criteri di laboratorio entro 7 giorni prima dello screening (inclusi):

   HB ≥ 90 g/dL, ANC ≥ 1.5 × 10⁹/L, PLT ≥ 100 × 10⁹/L; BIL < 1.5 × ULN, ALT e AST < 2.5 × ULN; ALT e AST < 5 × ULN in presenza di metastasi epatiche; Cr sierico ≤ 1 × ULN, clearance della creatinina > 50 mL/min (calcolata con la formula di Cockcroft-Gault); Rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT) ≤ 1.5 × ULN; per i pazienti in terapia anticoagulante, è accettabile un PT entro l'intervallo terapeutico previsto;

8. Partecipazione volontaria allo studio, fornitura del consenso informato firmato, buona compliance e volontà di rispettare le procedure di follow-up.

Criteri di Esclusione:

1. Anamnesi di altre neoplasie maligne nei 3 anni precedenti l'arruolamento, ad eccezione del carcinoma in situ della cervice uterina o del carcinoma basocellulare della pelle guariti.
2. Metastasi cerebrali o meningee sintomatiche, ad eccezione di quelle trattate localmente e stabili per più di 2 mesi senza sintomi.
3. Presenza di ostruzione gastrointestinale, sanguinamento gastrointestinale (≥ +++ sangue occulto fecale) o perforazione.
4. Precedente trattamento con anticorpi anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, CD137 o CTLA-4, o qualsiasi altro anticorpo o farmaco che prenda di mira specificamente i pathways di co-stimolazione o checkpoint dei linfociti T.

5. Soggetti con malattia autoimmune attiva o anamnesi di malattia autoimmune che potrebbe recidivare (ad esempio, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, tiroidite autoimmune, sclerosi multipla, vasculite, glomerulonefrite, ecc.), o pazienti ad alto rischio (ad esempio, riceventi di trapianto d'organo che richiedono terapia immunosoppressiva).

   Tuttavia, possono essere arruolati pazienti con vitiligine, psoriasi, alopecia, o morbo di Graves che non hanno richiesto terapia sistemica negli ultimi 2 anni, ipotiroidismo che richiede solo terapia sostitutiva con ormone tiroideo, o diabete mellito di tipo 1 che richiede solo terapia insulinica sostitutiva.

6. Malattia polmonare interstiziale o polmonite in corso, fibrosi polmonare, malattia polmonare acuta o polmonite da radiazioni.
7. Partecipazione a un altro studio su farmaco sperimentale entro 4 settimane prima della prima dose (in base alla ricezione del prodotto sperimentale), a meno che la partecipazione sia stata a uno studio osservazionale (non interventistico).
8. Uso di farmaci immunosoppressivi entro 4 settimane prima del primo trattamento dello studio, esclusi corticosteroidi topici, nasali, inalatori o altri corticosteroidi locali; dosi fisiologiche di corticosteroidi sistemici (cioè ≤10 mg/die di prednisone o equivalente); o corticosteroidi a breve termine (≤7 giorni) per la profilassi o il trattamento di condizioni allergiche non autoimmuni.

9. Somministrazione di un vaccino a virus vivo attenuato entro 4 settimane prima della prima dose o somministrazione prevista durante il periodo dello studio.

   Nota: È consentita la somministrazione del vaccino antinfluenzale stagionale inattivato mediante iniezione entro 4 settimane prima della prima dose; non sono consentiti vaccini antinfluenzali vivi attenuati.

10. Intervento chirurgico maggiore (craniotomia, toracotomia o laparotomia) entro 4 settimane prima del primo trattamento dello studio, o previsione di un intervento chirurgico maggiore non correlato allo studio durante il periodo dello studio.
11. Anamnesi di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (cioè anticorpi HIV positivi), altri disturbi da immunodeficienza acquisita o congenita, trapianto d'organo o trapianto di cellule staminali.
12. Epatite cronica attiva B o epatite C attiva. I portatori di epatite B, i pazienti con epatite B stabilizzata dalla terapia antivirale (DNA di HBV ≤ 200 UI/mL o numero di copie < 1000 copie/mL) e i pazienti con epatite C guarita (RNA di HCV negativo) possono essere arruolati.
13. Tubercolosi attiva nota.
14. Infezione grave entro 4 settimane prima della prima dose, o infezione attiva che richiede terapia antibiotica orale o endovenosa entro 2 settimane prima della prima dose.
15. Insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (NYHA Classe II-IV) o aritmia cardiaca sintomatica o scarsamente controllata.
16. Ipertensione arteriosa non controllata nonostante il trattamento standard (pressione arteriosa sistolica ≥ 160 mmHg o diastolica ≥ 100 mmHg).
17. Qualsiasi evento tromboembolico arterioso nei 6 mesi precedenti l'arruolamento, inclusi infarto miocardico, angina instabile, accidente cerebrovascolare o attacco ischemico transitorio.

18. Anamnesi di trombosi venosa profonda, embolia polmonare o altra tromboembolia grave nei 3 mesi precedenti l'arruolamento.

    La trombosi correlata a catetere o la trombosi venosa superficiale associata a un port o catetere venoso impiantato non è considerata tromboembolia grave.

19. Anamnesi documentata di disturbi neurologici o psichiatrici: ad esempio epilessia, demenza, scarsa compliance, o presenza di disturbi neurologici periferici.
20. Dipendenza da alcol o anamnesi di abuso di sostanze nell'ultimo anno.
21. Donne in gravidanza o in allattamento; individui in età fertile senza adeguata contraccezione.
22. Altre condizioni mediche acute o croniche, disturbi psichiatrici o valori di laboratorio anomali che potrebbero: aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del farmaco in studio; interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio; e, a giudizio dello sperimentatore, rendere il paziente non idoneo alla partecipazione allo studio.