AK104 plus Strahlentherapie in Kombination mit Standardtherapie versus Standardtherapie als Erstlinienbehandlung für pMMR/MSS CRLM (APSOC) (APSOC)

Einschlusskriterien:

1. Alter ≥ 18 Jahre, ohne Geschlechtsbeschränkung;
2. Histologisch oder zytologisch bestätigtes kolorektales Karzinom;
3. Vorhandensein von Lebermetastasen, mit mindestens einer messbaren Zielläsion (gemäß RECIST 1.1) zusätzlich zu einer einzelnen Lebermetastase, die für eine Strahlentherapie geeignet ist; Patienten mit primär resezierbaren kolorektalen Lebermetastasen sind ausgeschlossen;
4. Vorbehandlungslose Patienten; oder Patienten mit postoperativem Rezidiv, die innerhalb von 6 Monaten keine antitumoröse Therapie erhalten haben, wobei seit der letzten adjuvanten Chemotherapie mindestens 6 Monate vergangen sind;
5. ECOG-Performance-Status-Score von 0–1;
6. Erwartetes Gesamtüberleben ≥ 3 Monate;

7. Ausreichende Organfunktion und Reserve, mit Erfüllung der folgenden Laborkriterien innerhalb von 7 Tagen vor dem Screening (einschließlich):

   HB ≥ 90 g/dl, ANC ≥ 1,5 × 10⁹/l, PLT ≥ 100 × 10⁹/l; BIL < 1,5 × ULN, ALT und AST < 2,5 × ULN; bei Vorliegen von Lebermetastasen ALT und AST < 5 × ULN; Serum-Kreatinin ≤ 1 × ULN, Kreatinin-Clearance > 50 ml/min (berechnet mit der Cockcroft-Gault-Formel); International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5 × ULN; bei Patienten unter Antikoagulation ist die PT im angestrebten therapeutischen Bereich akzeptabel;

8. Freiwillige Teilnahme an der Studie, Unterzeichnung der Einwilligungserklärung, gute Compliance und Bereitschaft, die Nachuntersuchungen einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

1. Andere bösartige Erkrankung innerhalb von 3 Jahren vor Studienaufnahme, außer kurativ behandeltem Zervixkarzinom in situ oder Basalzellkarzinom der Haut.
2. Symptomatische Hirn- oder Meningealmetastasen, ausgenommen solche, die lokal behandelt wurden und seit mehr als 2 Monaten stabil ohne Symptome sind.
3. Vorhandensein einer gastrointestinalen Obstruktion, gastrointestinalen Blutung (≥+++ okkultes Blut im Stuhl) oder Perforation.
4. Vorherige Behandlung mit Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2-, CD137- oder CTLA-4-Antikörpern oder anderen Antikörpern oder Medikamenten, die spezifisch auf T-Zell-Kostimulations- oder Checkpoint-Wege abzielen.

5. Patienten mit aktiver Autoimmunerkrankung oder in der Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung, die wiederkehren kann (z. B. systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, Autoimmun-Schilddrüsenerkrankung, Multiple Sklerose, Vaskulitis, Glomerulonephritis usw.) oder Patienten mit hohem Risiko (z. B. Organempfänger einer Immunsuppression).

   Patienten mit Vitiligo, Psoriasis, Alopezie oder Morbus Basedow, die in den letzten 2 Jahren keine systemische Therapie benötigten, mit Hypothyreose, die nur eine Schilddrüsenhormonsubstitution erfordert, oder mit Typ-1-Diabetes mellitus, der nur eine Insulinersatztherapie erfordert, können jedoch eingeschlossen werden.

6. Vorliegen einer interstitiellen Lungenerkrankung oder Pneumonitis, Lungenfibrose, akuten Lungenerkrankung oder Strahlenpneumonitis.
7. Teilnahme an einer anderen Prüfpräparatstudie innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis (basierend auf Erhalt des Prüfpräparats), es sei denn, die Teilnahme erfolgte im Rahmen einer beobachtenden (nicht-interventionellen) Studie.
8. Verwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Studienbehandlung, ausgenommen topische, nasale, inhalative oder andere lokale Kortikosteroide; physiologische Dosen von systemischen Kortikosteroiden (d. h. ≤ 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent); oder kurzfristige (≤ 7 Tage) Kortikosteroide zur Prophylaxe oder Behandlung von nicht-autoimmunen allergischen Erkrankungen.

9. Verabreichung eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis oder geplante Verabreichung während des Studienzeitraums.

   Hinweis: Die Verabreichung von inaktiviertem saisonalem Grippeimpfstoff durch Injektion innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis ist erlaubt; attenuiertes Lebend-Grippevakzin ist nicht erlaubt.

10. Größerer chirurgischer Eingriff (Kraniotomie, Thorakotomie oder Laparotomie) innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Studienbehandlung oder Erwartung eines größeren nicht-studienbezogenen chirurgischen Eingriffs während des Studienzeitraums.
11. Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienz-Virus (HIV) (d. h. positiver HIV-Antikörper), andere erworbene oder angeborene Immundefizienzstörungen, Organtransplantation oder Stammzelltransplantation.
12. Aktive chronische Hepatitis B oder aktive Hepatitis C. Hepatitis-B-Träger, durch antivirale Therapie stabilisierte Hepatitis-B-Patienten (HBV-DNA ≤ 200 IU/ml oder Kopienzahl < 1000 Kopien/ml) und geheilte Hepatitis-C-Patienten (negative HCV-RNA) können eingeschlossen werden.
13. Bekannte aktive Tuberkulose.
14. Schwere Infektion innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis oder aktive Infektion, die innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis eine orale oder intravenöse Antibiotikatherapie erfordert.
15. Symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse II–IV) oder symptomatische oder schlecht kontrollierte Herzrhythmusstörung.
16. Unkontrollierte arterielle Hypertonie trotz Standardbehandlung (systolischer Blutdruck ≥ 160 mmHg oder diastolischer Blutdruck ≥ 100 mmHg).
17. Jedes arterielle thromboembolische Ereignis innerhalb von 6 Monaten vor Studienaufnahme, einschließlich Myokardinfarkt, instabiler Angina pectoris, zerebrovaskulärem Ereignis oder transitorischer ischämischer Attacke.

18. Vorgeschichte einer tiefen Venenthrombose, Lungenembolie oder anderen schweren Thromboembolie innerhalb von 3 Monaten vor Studienaufnahme.

    Katheter-assoziierte Thrombose oder oberflächliche Venenthrombose im Zusammenhang mit einem implantierten Venenport oder Katheter gilt nicht als schwere Thromboembolie.

19. Dokumentierte Vorgeschichte von neurologischen oder psychiatrischen Störungen: z. B. Epilepsie, Demenz, schlechte Compliance oder Vorliegen peripherer neurologischer Störungen.
20. Alkoholabhängigkeit oder Drogenmissbrauch in der Vorgeschichte innerhalb des letzten Jahres.
21. Schwangere oder stillende Frauen; Personen im gebärfähigen Alter ohne ausreichende Empfängnisverhütung.
22. Andere akute oder chronische medizinische Erkrankungen, psychiatrische Störungen oder abnormale Laborwerte, die: das mit der Studienteilnahme oder Studienmedikation verbundene Risiko erhöhen können; die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen können; oder nach Ansicht des Prüfarztes den Patienten für die Studienteilnahme ungeeignet machen.