AK104 Plus Radiotherapy Combined With Standard Therapy Versus Standard Therapy as First-Line Treatment for pMMR/MSS CRLM (APSOC) (APSOC)

Критерии включения:

1. Возраст ≥ 18 лет, без ограничений по полу;
2. Гистологически или цитологически подтвержденный колоректальный рак;
3. Наличие метастазов в печени, из которых как минимум одно измеримое целевое поражение (по критериям RECIST 1.1) в дополнение к одиночному метастатическому очагу в печени, поддающемуся лучевой терапии; пациенты с изначально резектабельными метастазами колоректального рака в печени исключаются;
4. Пациенты, не получавшие лечения; или пациенты с послеоперационным рецидивом, не получавшие противоопухолевую терапию в течение 6 месяцев, и с момента последней адъювантной химиотерапии прошло не менее 6 месяцев;
5. Оценка общего состояния ECOG 0-1;
6. Ожидаемая общая выживаемость ≥ 3 месяца;

7. Адекватная функция органов и резерв, соответствующие следующим лабораторным критериям в течение 7 дней до скрининга (включительно):

   HB ≥ 90 г/л, ANC ≥ 1,5 × 10⁹/л, PLT ≥ 100 × 10⁹/л; BIL < 1,5 × ВГН, АЛТ и АСТ < 2,5 × ВГН; при наличии метастазов в печени АЛТ и АСТ < 5 × ВГН; сывороточный Cr ≤ 1 × ВГН, клиренс креатинина > 50 мл/мин (рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта); международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ) ≤ 1,5 × ВГН; для пациентов, получающих антикоагулянтную терапию, допускается ПВ в пределах целевого терапевтического диапазона;

8. Добровольное участие в исследовании, предоставление подписанного информированного согласия, хорошая комплаентность и готовность соблюдать процедуры наблюдения.

Критерии исключения:

1. Наличие в анамнезе другого злокачественного новообразования в течение 3 лет до включения, за исключением излеченной карциномы шейки матки in situ или базальноклеточного рака кожи.
2. Симптоматические метастазы в головной мозг или оболочки мозга, за исключением случаев, когда они были локально пролечены и стабильны более 2 месяцев без симптомов.
3. Наличие желудочно-кишечной непроходимости, желудочно-кишечного кровотечения (≥+++ скрытой крови в кале) или перфорации.
4. Предшествующее лечение антителами к PD-1, PD-L1, PD-L2, CD137 или CTLA-4, либо любыми другими антителами или препаратами, специфически нацеленными на костимуляторные пути T-клеток или контрольные точки.

5. Пациенты с активным аутоиммунным заболеванием или наличием в анамнезе аутоиммунного заболевания, которое может рецидивировать (например, системная красная волчанка, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, аутоиммунное заболевание щитовидной железы, рассеянный склероз, васкулит, гломерулонефрит и т.д.), или пациенты с высоким риском (например, реципиенты трансплантатов органов, нуждающиеся в иммуносупрессивной терапии).

   Тем не менее, могут быть включены пациенты с витилиго, псориазом, алопецией или болезнью Грейвса, которые не требовали системной терапии в течение последних 2 лет, гипотиреозом, требующим только заместительной терапии тиреоидными гормонами, или сахарным диабетом 1 типа, требующим только инсулинотерапии.

6. Текущее интерстициальное заболевание легких или пневмонит, легочный фиброз, острое заболевание легких или лучевой пневмонит.
7. Участие в другом исследовательском исследовании препарата в течение 4 недель до первого введения дозы (на основании получения исследовательского продукта), если только участие не было в наблюдательном (неинтервенционном) исследовании.
8. Использование иммуносупрессивных препаратов в течение 4 недель до первого лечения, за исключением местных, назальных, ингаляционных или других местных кортикостероидов; физиологических доз системных кортикостероидов (т.е. ≤ 10 мг/день преднизолона или эквивалента); или краткосрочный (≤7 дней) прием кортикостероидов для профилактики или лечения неаутоиммунных аллергических состояний.

9. Введение живой аттенуированной вакцины в течение 4 недель до первого введения дозы или планируемое введение в период исследования.

   Примечание: разрешается введение инактивированной сезонной вакцины против гриппа путем инъекции в течение 4 недель до первого введения дозы; живые аттенуированные вакцины против гриппа не допускаются.

10. Большая хирургическая операция (краниотомия, торакотомия или лапаротомия) в течение 4 недель до первого лечения, или ожидание необходимости большой несвязанной с исследованием операции в период исследования.
11. Наличие в анамнезе инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (т.е. положительный статус антител к ВИЧ), других приобретенных или врожденных иммунодефицитных расстройств, трансплантации органов или стволовых клеток.
12. Активный хронический гепатит В или активный гепатит С. Носители гепатита В, пациенты со стабилизированным с помощью противовирусной терапии гепатитом В (ДНК HBV ≤ 200 МЕ/мл или количество копий < 1000 копий/мл), а также пациенты с излеченным гепатитом С (отрицательная РНК HCV) могут быть включены.
13. Известный активный туберкулез.
14. Тяжелая инфекция в течение 4 недель до первого введения дозы, или активная инфекция, требующая пероральной или внутривенной антибиотикотерапии в течение 2 недель до первого введения дозы.
15. Симптоматическая застойная сердечная недостаточность (NYHA класс II-IV) или симптоматическая или плохо контролируемая аритмия.
16. Неконтролируемая артериальная гипертензия, несмотря на стандартное лечение (систолическое артериальное давление ≥ 160 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление ≥ 100 мм рт. ст.).
17. Любое артериальное тромбоэмболическое событие в течение 6 месяцев до включения, включая инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, острое нарушение мозгового кровообращения или транзиторную ишемическую атаку.

18. Наличие в анамнезе тромбоза глубоких вен, тромбоэмболии легочной артерии или другой серьезной тромбоэмболии в течение 3 месяцев до включения.

    Тромбоз, связанный с катетером, или поверхностный венозный тромбоз, связанный с имплантированным венозным портом или катетером, не считается серьезной тромбоэмболией.

19. Документированный анамнез неврологических или психических расстройств: например, эпилепсия, деменция, плохая комплаентность или наличие периферических неврологических расстройств.
20. Зависимость от алкоголя или злоупотребление лекарственными препаратами в анамнезе в течение последнего года.
21. Беременные или кормящие женщины; лица детородного возраста без адекватной контрацепции.
22. Другие острые или хронические медицинские состояния, психические расстройства или отклоняющиеся от нормы лабораторные показатели, которые могут: увеличить риски, связанные с участием в исследовании или введением исследуемого препарата; повлиять на интерпретацию результатов исследования; и, по мнению исследователя, могут сделать пациента непригодным для участия в исследовании.