AK104 plus radioterapie kombinovaná se standardní terapií versus standardní terapie jako léčba první linie u pMMR/MSS CRLM (APSOC) (APSOC)

Kriteria pro zařazení:

1. Věk ≥ 18 let, bez omezení pohlaví;
2. Histologicky nebo cytologicky potvrzený kolorektální karcinom;
3. Přítomnost jaterních metastáz, s alespoň jednou měřitelnou cílovou lézí (podle kritérií RECIST 1.1) kromě jedné jaterní metastatické léze vhodné k radioterapii; pacienti s primárně resekabilními jaterními metastázami kolorektálního karcinomu jsou vyloučeni;
4. Dosud neléčení pacienti; nebo pacienti s pooperačním recidivou, kteří neprodělali žádnou protinádorovou léčbu do 6 měsíců a od poslední adjuvantní chemoterapie uplynulo alespoň 6 měsíců;
5. Stav výkonnosti ECOG 0-1;
6. Očekávané celkové přežití ≥ 3 měsíce;

7. Adekvátní funkce orgánů a rezerva, splňující následující laboratorní kritéria do 7 dnů před screeningem (včetně):

   HB ≥ 90 g/dl, ANC ≥ 1,5 × 10⁹/l, PLT ≥ 100 × 10⁹/l; BIL < 1,5 × ULN, ALT a AST < 2,5 × ULN; ALT a AST < 5 × ULN při přítomnosti jaterních metastáz; S-Cr ≤ 1 × ULN, clearance kreatininu > 50 ml/min (vypočteno podle Cockcroft-Gaultova vzorce); Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) ≤ 1,5 × ULN; u pacientů na antikoagulační léčbě je PT v terapeutickém rozmezí přijatelný;

8. Dobrovolná účast ve studii, poskytnutí podepsaného informovaného souhlasu, dobrá compliance a ochota dodržovat postupy sledování.

Kritéria pro vyloučení:

1. Anamnéza jiné malignity během 3 let před zařazením, s výjimkou vyléčeného karcinomu in situ děložního hrdla nebo bazaliomu kůže.
2. Symptomatické mozkové nebo meningeální metastázy, kromě těch, které byly lokálně léčeny a stabilní po dobu delší než 2 měsíce bez symptomů.
3. Přítomnost gastrointestinální obstrukce, gastrointestinálního krvácení (≥+++ okultní krvácení) nebo perforace.
4. Předchozí léčba protilátkami anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, CD137 nebo CTLA-4, nebo jakýmikoli jinými protilátkami nebo léky specificky zaměřenými na T-buněčné kostimulační nebo kontrolní dráhy.

5. Subjekty s aktivním autoimunitním onemocněním nebo anamnézou autoimunitního onemocnění, které se může relabovat (např. systémový lupus erythematodes, revmatoidní artritida, zánětlivé onemocnění střev, autoimunitní onemocnění štítné žlázy, roztroušená skleróza, vaskulitida, glomerulonefritida atd.), nebo pacienti s vysokým rizikem (např. příjemci orgánových transplantátů vyžadující imunosupresivní léčbu).

   Pacienti s vitiligem, psoriázou, alopecií nebo Gravesovou chorobou, která v posledních 2 letech nevyžadovala systémovou léčbu, hypotyreózou vyžadující pouze substituci hormony štítné žlázy, nebo diabetes mellitus 1. typu vyžadujícím pouze substituci inzulínem, však mohou být zařazeni.

6. Současné intersticiální plicní onemocnění nebo pneumonitida, plicní fibróza, akutní plicní onemocnění nebo radiační pneumonitida.
7. Účast v jiné studii s hodnoceným léčivem během 4 týdnů před první dávkou (na základě obdržení hodnoceného přípravku), s výjimkou účasti v observační (neintervenční) studii.
8. Užívání imunosupresivních léků do 4 týdnů před první léčbou ve studii, kromě topických, nosních, inhalačních nebo jiných lokálních kortikosteroidů; fyziologických dávek systémových kortikosteroidů (t.j. ≤ 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu); nebo krátkodobých (≤ 7 dní) kortikosteroidů k profylaxi nebo léčbě neautoimunitních alergických stavů.

9. Podání živé oslabené vakcíny do 4 týdnů před první dávkou nebo plánované podání během studie.

   Poznámka: Podání inaktivované sezónní vakcíny proti chřipce injekčně do 4 týdnů před první dávkou je povoleno; živé oslabené vakcíny proti chřipce nejsou povoleny.

10. Velký chirurgický výkon (kraniotomie, torakotomie nebo laparotomie) během 4 týdnů před první léčbou ve studii nebo očekávání nutnosti velkého neanalytického chirurgického výkonu během studie.
11. Anamnéza infekce virem lidské imunodeficience (HIV) (t.j. pozitivní protilátky proti HIV), jiné získané nebo vrozené poruchy imunity, transplantace orgánu nebo transplantace kmenových buněk.
12. Aktivní chronická hepatitida B nebo aktivní hepatitida C. Nosiči hepatitidy B, pacienti s hepatitidou B stabilizovaní antivirovou léčbou (HBV DNA ≤ 200 IU/ml nebo počet kopií < 1000 kopií/ml) a pacienti s vyléčenou hepatitidou C (negativní HCV RNA) mohou být zařazeni.
13. Známá aktivní tuberkulóza.
14. Závažná infekce do 4 týdnů před první dávkou nebo aktivní infekce vyžadující perorální nebo intravenózní antibiotickou léčbu do 2 týdnů před první dávkou.
15. Symptomatické městnavé srdeční selhání (NYHA třída II-IV) nebo symptomatická nebo špatně kontrolovaná srdeční arytmie.
16. Nekontrolovaná arteriální hypertenze i přes standardní léčbu (systolický krevní tlak ≥ 160 mmHg nebo diastolický krevní tlak ≥ 100 mmHg).
17. Jakákoli arteriální tromboembolická příhoda během 6 měsíců před zařazením, včetně infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris, cévní mozkové příhody nebo tranzitorní ischemické ataky.

18. Anamnéza hluboké žilní trombózy, plicní embolie nebo jiné závažné tromboembolické příhody během 3 měsíců před zařazením.

    Trombóza související s katetrem nebo povrchová žilní trombóza spojená s implantovaným žilním portem nebo katetrem není považována za závažnou tromboembolickou příhodu.

19. Zdokumentovaná anamnéza neurologických nebo psychiatrických poruch: např. epilepsie, demence, špatná compliance nebo přítomnost periferních neurologických poruch.
20. Závislost na alkoholu nebo anamnéza zneužívání drog během posledních 1 roku.
21. Těhotné nebo kojící ženy; jedinci v reprodukčním věku bez adekvátní antikoncepce.
22. Jiné akutní nebo chronické zdravotní stavy, psychiatrické poruchy nebo abnormální laboratorní hodnoty, které by mohly: zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním studovaného léku; narušit interpretaci výsledků studie; a dle názoru zkoušejícího učinit pacienta nezpůsobilým k účasti ve studii.