AK104 más radioterapia combinada con terapia estándar versus terapia estándar como tratamiento de primera línea para CRLM pMMR/MSS (APSOC) (APSOC)

Criterios de inclusión:

1. Edad ≥ 18 años, sin restricción de género;
2. Cáncer colorrectal confirmado histológica o citológicamente;
3. Presencia de metástasis hepáticas, con al menos una lesión diana medible (según criterios RECIST 1.1) además de una lesión metastásica hepática única susceptible de radioterapia; se excluyen pacientes con metástasis hepáticas inicialmente resecables;
4. Pacientes sin tratamiento previo; o pacientes con recurrencia postoperatoria que no hayan recibido terapia antitumoral en los últimos 6 meses y hayan transcurrido al menos 6 meses desde la última quimioterapia adyuvante;
5. Puntuación de estado funcional ECOG de 0-1;
6. Esperanza de vida global ≥ 3 meses;

7. Función orgánica y reserva adecuadas, cumpliendo los siguientes criterios de laboratorio dentro de los 7 días previos a la selección (inclusive):

   HB ≥ 90 g/dL, ANC ≥ 1.5 × 10⁹/L, PLT ≥ 100 × 10⁹/L; BIL < 1.5 × LSN, ALT y AST < 2.5 × LSN; ALT y AST < 5 × LSN en presencia de metástasis hepáticas; Cr sérica ≤ 1 × LSN, aclaramiento de creatinina > 50 mL/min (calculado mediante la fórmula de Cockcroft-Gault); Razón internacional normalizada (INR) o tiempo de protrombina (TP) ≤ 1.5 × LSN; para pacientes en terapia anticoagulante, se acepta el TP dentro del rango terapéutico previsto;

8. Participación voluntaria en el estudio, firma del consentimiento informado, buena adherencia y disposición a cumplir con los procedimientos de seguimiento.

Criterios de exclusión:

1. Antecedentes de otra neoplasia maligna en los 3 años previos a la inclusión, excepto carcinoma in situ de cuello uterino curado o carcinoma basocelular de piel.
2. Metástasis cerebrales o meníngeas sintomáticas, excepto aquellas tratadas localmente y estables durante más de 2 meses sin síntomas.
3. Presencia de obstrucción gastrointestinal, hemorragia gastrointestinal (sangre oculta en heces ≥+++) o perforación.
4. Tratamiento previo con anticuerpos anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, CD137 o CTLA-4, o cualquier otro anticuerpo o fármaco dirigido específicamente a vías de coestimulación o puntos de control de células T.

5. Sujetos con enfermedad autoinmune activa o antecedentes de enfermedad autoinmune que pueda recidivar (p.ej., lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad tiroidea autoinmune, esclerosis múltiple, vasculitis, glomerulonefritis, etc.), o pacientes de alto riesgo (p.ej., receptores de trasplante de órganos que requieren terapia inmunosupresora).

   Sin embargo, pueden incluirse pacientes con vitíligo, psoriasis, alopecia o enfermedad de Graves que no hayan requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años, hipotiroidismo que requiera sólo reemplazo hormonal tiroideo, o diabetes mellitus tipo 1 que requiera sólo insulina.

6. Enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis actual, fibrosis pulmonar, enfermedad pulmonar aguda o neumonitis por radiación.
7. Participación en otro estudio con fármaco en investigación dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis (basado en la recepción del producto de investigación), a menos que la participación fuera en un estudio observacional (no intervencionista).
8. Uso de medicamentos inmunosupresores dentro de las 4 semanas previas al primer tratamiento del estudio, excluyendo corticosteroides tópicos, nasales, inhalados u otros locales; dosis fisiológicas de corticosteroides sistémicos (es decir, ≤10 mg/día de prednisona o equivalente); o corticosteroides a corto plazo (≤7 días) para profilaxis o tratamiento de afecciones alérgicas no autoinmunes.

9. Administración de una vacuna de virus vivos atenuados dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis o administración prevista durante el período del estudio.

   Nota: Se permite la administración de la vacuna inactivada estacional contra la influenza mediante inyección dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis; no se permiten las vacunas vivas atenuadas contra la influenza.

10. Procedimiento quirúrgico mayor (craneotomía, toracotomía o laparotomía) en las 4 semanas previas al primer tratamiento del estudio, o expectativa de requerir cirugía mayor no relacionada con el estudio durante el período del estudio.
11. Antecedentes de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (es decir, prueba de anticuerpos VIH positiva), otros trastornos de inmunodeficiencia adquirida o congénita, trasplante de órganos o trasplante de células madre.
12. Hepatitis B crónica activa o hepatitis C activa. Los portadores de hepatitis B, pacientes con hepatitis B estabilizada mediante tratamiento antiviral (ADN de VHB ≤ 200 UI/mL o número de copias < 1000 copias/mL) y pacientes con hepatitis C curada (ARN de VHC negativo) pueden ser incluidos.
13. Tuberculosis activa conocida.
14. Infección grave en las 4 semanas previas a la primera dosis, o infección activa que requiera antibióticos orales o intravenosos en las 2 semanas previas a la primera dosis.
15. Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (clase II-IV de la NYHA) o arritmia cardíaca sintomática o mal controlada.
16. Hipertensión arterial no controlada a pesar del tratamiento estándar (presión arterial sistólica ≥ 160 mmHg o presión arterial diastólica ≥ 100 mmHg).
17. Cualquier evento tromboembólico arterial en los 6 meses previos a la inclusión, incluyendo infarto de miocardio, angina inestable, accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio.

18. Antecedentes de trombosis venosa profunda, embolia pulmonar u otro tromboembolismo grave en los 3 meses previos a la inclusión.

    La trombosis relacionada con catéter o la trombosis venosa superficial asociada con un puerto o catéter venoso implantado no se considera tromboembolismo grave.

19. Antecedentes documentados de trastornos neurológicos o psiquiátricos: p.ej., epilepsia, demencia, mala adherencia o presencia de trastornos neurológicos periféricos.
20. Dependencia del alcohol o antecedentes de abuso de sustancias en el último año.
21. Mujeres embarazadas o en período de lactancia; individuos en edad fértil sin métodos anticonceptivos adecuados.
22. Otras afecciones médicas agudas o crónicas, trastornos psiquiátricos o valores de laboratorio anormales que puedan: aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del fármaco del estudio; interferir con la interpretación de los resultados del estudio; y, a juicio del investigador, hacer que el paciente no sea elegible para participar en el estudio.