Pertinence clinique de la modulation de la signalisation RANKL au cours de la folliculogenèse

L'infertilité féminine représente un défi sociétal important qui sera aggravé à l'avenir en raison du report de la parentalité. Notre recherche translationnelle suggère que le ligand activateur de récepteur de NF-κB (RANKL) est une nouvelle cible thérapeutique lors des techniques de procréation assistée et que l'inhibition de cette voie pourrait réduire l'impact du vieillissement sur l'ovaire. Le RANKL est un régulateur de la santé osseuse, et un anticorps (denosumab) bloquant l'activité du RANKL est utilisé cliniquement pour traiter l'ostéoporose. Précédemment, nous avons montré que l'inhibition du RANKL augmente la production de spermatozoïdes chez les rongeurs, dans des modèles de tissu humain et dans une sous-population d'hommes infertiles. Maintenant, nous montrons que tous les facteurs du système de signalisation RANKL sont exprimés dans les ovaires humains et murins. L'inactivation spécifique de Rankl dans les cellules de la granulosa réduit le nombre de follicules primordiaux, ce qui suggère que le RANKL joue un rôle important lors des premiers stades de la folliculogenèse. De plus, nos données provenant de femmes subissant une fécondation in vitro montrent que les concentrations de RANKL et d'OPG dans le liquide folliculaire sont associées à l'âge et au nombre de follicules matures, et l'inhibition du RANKL a favorisé la maturation des ovocytes humains in vitro, ce qui suggère un effet également tardif dans la folliculogenèse. Ainsi, le projet proposé vise à : 1) Clarifier le rôle du RANKL dans les ovaires de souris et d'humains 2) Déterminer l'effet reproductif de la modulation de l'activité du RANKL de manière systémique ou locale chez les souris et les singes 3) Étudier si la manipulation du RANKL peut optimiser la maturation in vitro et le sauvetage d'ovocytes humains immatures et 4) Déterminer si les concentrations de RANKL soluble et d'OPG dans le liquide folliculaire peuvent servir de marqueurs de la physiopathologie ovarienne. L'objectif global de ce projet est de découvrir comment le RANKL régule la réserve folliculaire et la maturation des ovocytes pendant les derniers stades du développement folliculaire. Ainsi, déterminer si cette voie pourrait être une cible pour l'optimisation du traitement FIV et une future option de traitement pour l'infertilité féminine.