A RANKL-jelátvitel módosításának klinikai relevanciája a folliculogenesis során

A női meddőség jelentős társadalmi kihívást jelent, amelyet a késleltetett szülővé válás miatt a jövőben tovább fokozódni vár. Fordító kutatásaink azt sugallják, hogy az NF-κB ligand receptor aktivátora (RANKL) új kezelési célpont lehet a segédett reprodukciós technikák során, és ennek az útvonalnak a gátlása csökkentheti az öregedés hatását a petefészkekre. A RANKL a csont egészségének szabályozója, és a RANKL aktivitását blokkoló antitest (denosumab) klinikailag használatos az osteoporosis kezelésére. Korábban megmutattuk, hogy a RANKL gátlása növeli a spermatermelést rágcsálókban, emberi szövetmodellekben és egy szubpopulációban infertilitásban szenvedő férfiaknál. Most megmutatjuk, hogy a RANKL jelátviteli rendszer összes tényezője kifejeződik emberi és egér petefészkekben. A granulosa sejtekben specifikus Rankl gátlás csökkenti a primordiális tüszők számát, ami azt sugallja, hogy a RANKL fontos szerepet játszik a folliculogenesis korai szakaszaiban. Továbbá, az in vitro fertilizáción átesett nőktől származó adataink azt mutatják, hogy a RANKL és OPG follicularis folyadék koncentrációi összefüggenek az életkorral és az érett tüszők számával, és a RANKL gátlás elősegítette az emberi petesejtek in vitro érését, ami hatást feltételez a folliculogenesis késői szakaszában is. Így a javasolt projekt célja: 1) Megvilágítani a RANKL szerepét egerek és emberek petefészkeben 2) Meghatározni a RANKL aktivitás szisztémás vagy lokális modulálásának reprodukciós hatását egerekben és majmokban 3) Vizsgálni, hogy a RANKL manipulációja optimalizálhatja-e az in vitro érést és az éretlen emberi petesejtek megmentését 4) Meghatározni, hogy az oldható RANKL és OPG follicularis folyadék koncentrációi szolgálhatnak-e a petefészek patofiziológiájának markereiként. A projekt általános célja, hogy feltárja, hogyan szabályozza a RANKL a tüsző tartalékot és a petesejt érést a tüszőfejlődés utolsó szakaszaiban. Ezáltal meghatározva, hogy ez az útvonal célpont lehet-e az IVF kezelés optimalizálására és a női meddőség jövőbeli kezelési lehetőségére.