Relevancia Clínica de la Modificación de la Señalización RANKL Durante la Foliculogénesis

La infertilidad femenina presenta un desafío social significativo que se agravará en el futuro debido a la postergación de la maternidad/paternidad. Nuestra investigación traslacional sugiere que el ligando del activador del receptor NF-κB (RANKL) es un nuevo objetivo terapéutico durante las técnicas de reproducción asistida y que la inhibición de esta vía puede reducir el impacto del envejecimiento en el ovario. RANKL es un regulador de la salud ósea, y un anticuerpo (denosumab) que bloquea la actividad de RANKL se utiliza clínicamente para tratar la osteoporosis. Anteriormente, hemos demostrado que la inhibición de RANKL aumenta la producción de espermatozoides en roedores, en modelos de tejido humano y en una subpoblación de hombres infértiles. Ahora, mostramos que todos los factores del sistema de señalización de RANKL se expresan en ovarios humanos y de ratón. La eliminación específica de Rankl en células de la granulosa reduce el número de folículos primordiales, lo que sugiere que RANKL tiene un papel importante durante las etapas tempranas de la foliculogénesis. Además, nuestros datos de mujeres sometidas a fertilización in vitro muestran que las concentraciones de RANKL y OPG en el líquido folicular están asociadas con la edad y el número de folículos maduros, y la inhibición de RANKL promovió la maduración de ovocitos humanos in vitro, lo que sugiere un efecto también tardío en la foliculogénesis. Por lo tanto, el proyecto propuesto tiene como objetivo: 1) Aclarar el papel de RANKL en los ovarios de ratones y humanos 2) Determinar el efecto reproductivo de modular la actividad de RANKL sistémica o localmente en ratones y monos 3) Investigar si la manipulación de RANKL puede optimizar la maduración in vitro y el rescate de ovocitos humanos inmaduros y 4) Determinar si las concentraciones de RANKL soluble y OPG en el líquido folicular pueden servir como marcadores de la fisiopatología ovárica. El objetivo general de este proyecto es descubrir cómo RANKL regula la reserva folicular y la maduración del ovocito durante las etapas finales del desarrollo folicular. De este modo, determinar si esta vía puede ser un objetivo para la optimización del tratamiento de FIV y una futura opción de tratamiento para la infertilidad femenina.