Klinische Relevanz der Modulation der RANKL-Signalgebung während der Follikulogenese

Weibliche Unfruchtbarkeit stellt eine bedeutende gesellschaftliche Herausforderung dar, die in Zukunft aufgrund verzögerter Elternschaft noch verstärkt werden wird. Unsere translationale Forschung deutet darauf hin, dass der Rezeptoraktivator des NF-κB-Liganden (RANKL) ein neuartiges Behandlungsziel während assistierter Reproduktionstechniken ist und dass die Hemmung dieses Signalwegs die Auswirkungen des Alterns auf den Eierstock verringern könnte. RANKL ist ein Regulator der Knochengesundheit, und ein Antikörper (Denosumab), der die RANKL-Aktivität blockiert, wird klinisch zur Behandlung von Osteoporose eingesetzt. Zuvor haben wir gezeigt, dass die Hemmung von RANKL die Spermienproduktion bei Nagetieren, in menschlichen Gewebemodellen und in einer Untergruppe unfruchtbarer Männer steigert. Jetzt zeigen wir, dass alle Faktoren des RANKL-Signalsystems in menschlichen und Mäuse-Eierstöcken exprimiert werden. Granulosazell-spezifischer Rankl-Knockdown verringert die Anzahl der primordialen Follikel, was darauf hindeutet, dass RANKL eine wichtige Rolle in frühen Stadien der Follikulogenese spielt. Zusätzlich zeigen unsere Daten von Frauen, die sich einer In-vitro-Fertilisation unterziehen, dass die Follikelflüssigkeitskonzentrationen von RANKL und OPG mit dem Alter und der Anzahl reifer Follikel assoziiert sind, und die RANKL-Hemmung förderte die Reifung menschlicher Eizellen in vitro, was auf eine Wirkung auch spät in der Follikulogenese hindeutet. Daher zielt das vorgeschlagene Projekt darauf ab: 1) Die Rolle von RANKL in Eierstöcken von Mäusen und Menschen zu klären 2) Die reproduktive Wirkung der systemischen oder lokalen Modulation der RANKL-Aktivität bei Mäusen und Affen zu bestimmen 3) Zu untersuchen, ob die Manipulation von RANKL die In-vitro-Reifung und Rettung unreifer menschlicher Eizellen optimieren kann und 4) Zu bestimmen, ob Follikelflüssigkeitskonzentrationen von löslichem RANKL und OPG als Marker für ovarielle Pathophysiologie dienen können. Das übergeordnete Ziel dieses Projekts ist es, aufzudecken, wie RANKL die Follikelreserve und die Eizellenreifung während der Endstadien der Follikelentwicklung reguliert. Dadurch soll bestimmt werden, ob dieser Signalweg ein Ziel für die Optimierung der IVF-Behandlung und eine zukünftige Behandlungsoption für weibliche Unfruchtbarkeit sein könnte.