Klinische relevantie van het modificeren van RANKL-signalering tijdens folliculogenese

Vrouwelijke onvruchtbaarheid vormt een aanzienlijke maatschappelijke uitdaging die in de toekomst zal verergeren door uitgesteld ouderschap. Ons translationeel onderzoek suggereert dat de receptoractivator van NF-κB-ligand (RANKL) een nieuw behandelingsdoelwit is tijdens geassisteerde voortplantingstechnieken en dat remming van deze route de impact van veroudering op de eierstok kan verminderen. RANKL is een regulator van botgezondheid, en een antilichaam (denosumab) dat RANKL-activiteit blokkeert, wordt klinisch gebruikt om osteoporose te behandelen. Eerder hebben we aangetoond dat remming van RANKL de spermaproductie verhoogt bij knaagdieren, in menselijke weefselmodellen en in een subpopulatie van onvruchtbare mannen. Nu tonen we aan dat alle factoren van het RANKL-signaleringssysteem tot expressie komen in menselijke en muizen eierstokken. Granulosacel-specifieke Rankl-knockdown verlaagt het aantal primordiale follikels, wat suggereert dat RANKL een belangrijke rol speelt tijdens de vroege stadia van folliculogenese. Bovendien tonen onze gegevens van vrouwen die in-vitrofertilisatie ondergaan aan dat folliculaire vloeistofconcentraties van RANKL en OPG geassocieerd zijn met leeftijd en het aantal gerijpte follikels, en RANKL-remming bevorderde de rijping van menselijke eicellen in vitro, wat een effect ook laat in de folliculogenese suggereert. Het voorgestelde project heeft dus tot doel: 1) De rol van RANKL in eierstokken van muizen en mensen ophelderen 2) Het reproductieve effect bepalen van het systemisch of lokaal moduleren van RANKL-activiteit bij muizen en apen 3) Onderzoeken of manipulatie van RANKL in-vitro-rijping en redding van onrijpe menselijke eicellen kan optimaliseren en 4) Bepalen of folliculaire vloeistofconcentraties van oplosbaar RANKL en OPG kunnen dienen als markers van ovariële pathofysiologie. Het algemene doel van dit project is om te ontdekken hoe RANKL de folliclereserve en eicelrijping reguleert tijdens de laatste stadia van follicelontwikkeling. Daarbij bepalen of deze route een doelwit kan zijn voor optimalisatie van IVF-behandeling en een toekomstige behandelingsoptie voor vrouwelijke onvruchtbaarheid.