RANKL-signaloinnin muokkaamisen kliininen merkitys follikulogeneesin aikana

Naisten hedelmättömyys on merkittävä yhteiskunnallinen haaste, joka tulevaisuudessa pahenee vanhemmuuden viivästymisen vuoksi. Translaatiotutkimuksemme viittaa siihen, että NF-κB-ligandin reseptoriaktivaattori (RANKL) on uusi hoitokohde avustetuissa hedelmöitystekniikoissa ja että tämän signalointireitin estäminen voi vähentää ikääntymisen vaikutusta munasarjaan. RANKL on luun terveyden säätelijä, ja RANKL-toimintoa estävä vasta-aine (denosumab) käytetään kliinisesti osteoporoosin hoidossa. Olemme aiemmin osoittaneet, että RANKL:n estäminen lisää siitoseläinten, ihmiskudosmallejen ja hedelmättömien miesten alaryhmän siittiötuotantoa. Nyt osoitamme, että kaikki RANKL-signalointijärjestelmän tekijät ilmentyvät ihmisen ja hiiren munasarjoissa. Granulosasolukohtainen Rankl-knockdown vähentää alkusikioiden määrää, mikä viittaa siihen, että RANKL:lla on tärkeä rooli sikionkehityksen varhaisvaiheissa. Lisäksi naisilta, joilla suoritetaan koeputkihedelmöitystä, saadut tietomme osoittavat, että sikiöveden RANKL- ja OPG-pitoisuudet liittyvät ikään ja kypsien sikioiden määrään, ja RANKL:n estäminen edisti ihmismunasolujen kypsymistä in vitro, mikä viittaa vaikutukseen myös sikionkehityksen myöhäisvaiheessa. Siten ehdotetun hankkeen tavoitteet ovat: 1) Selventää RANKL:n roolia hiirten ja ihmisten munasarjoissa 2) Määrittää RANKL-aktiivisuuden systemaattisen tai paikallisen säätelyn lisääntymisvaikutukset hiirillä ja apinoilla 3) Tutkia, voidaanko RANKL:n manipuloinnilla optimoida in vitro -kypsymistä ja kypsymättömien ihmismunasolujen pelastamista sekä 4) Määrittää, voivatko liukoisen RANKL:n ja OPG:n pitoisuudet sikiövedessä toimia munasarjan patofysiologian merkkeinä. Hankkeen yleisenä tavoitteena on paljastaa, miten RANKL säätelee sikioreserviä ja munasolun kypsymistä sikionkehityksen viimeisissä vaiheissa. Näin määritetään, voiko tämä signalointireitti olla kohde IVF-hoidon optimoinnille ja tuleva hoitovaihtoehto naisten hedelmättömyydelle.