Relevância Clínica da Modulação da Sinalização de RANKL Durante a Foliculogênese

A infertilidade feminina representa um desafio social significativo que será agravado no futuro devido à parentalidade tardia. A nossa investigação translacional sugere que o ligando do ativador do recetor NF-κB (RANKL) é um novo alvo terapêutico, durante as técnicas de reprodução medicamente assistida, e que a inibição desta via pode reduzir o impacto do envelhecimento no ovário. O RANKL é um regulador da saúde óssea, e um anticorpo (denosumab) que bloqueia a atividade do RANKL é usado clinicamente para tratar a osteoporose. Anteriormente, mostrámos que a inibição do RANKL aumenta a produção de espermatozoides em roedores, em modelos de tecido humano e numa subpopulação de homens inférteis. Agora, mostramos que todos os fatores do sistema de sinalização do RANKL são expressos em ovários humanos e de ratinho. A redução específica de Rankl nas células da granulosa diminui o número de folículos primordiais, o que sugere que o RANKL tem um papel importante durante as fases iniciais da foliculogénese. Além disso, os nossos dados de mulheres submetidas a fertilização in vitro mostram que as concentrações de RANKL e OPG no fluido folicular estão associadas à idade e ao número de folículos maduros, e a inibição do RANKL promoveu a maturação de oócitos humanos in vitro, o que sugere um efeito também tardio na foliculogénese. Assim, o projeto proposto visa: 1) Clarificar o papel do RANKL em ovários de ratinhos e humanos 2) Determinar o efeito reprodutivo da modulação da atividade do RANKL sistemicamente ou localmente em ratinhos e macacos 3) Investigar se a manipulação do RANKL pode otimizar a maturação in vitro e o resgate de oócitos humanos imaturos e 4) Determinar se as concentrações de RANKL solúvel e OPG no fluido folicular podem servir como marcadores da fisiopatologia ovariana. O objetivo geral deste projeto é descobrir como o RANKL regula a reserva folicular e a maturação do oócito durante as fases finais do desenvolvimento folicular. Deste modo, determinar se esta via pode ser um alvo para a otimização do tratamento de FIV e uma futura opção de tratamento para a infertilidade feminina.