Klinisk relevans af modifikation af RANKL-signalering under follikulogenesen

Kvindelig infertilitet udgør en betydelig samfundsmæssig udfordring, der vil blive forværret i fremtiden på grund af udskudt forældreskab. Vores translationelle forskning tyder på, at receptoraktivatoren af NF-κB-ligand (RANKL) er et nyt behandlingsmål under assisterede reproduktionsteknikker, og at hæmning af denne signalvej kan reducere effekten af aldring på æggestokken. RANKL er en regulator af knoglesundhed, og et antistof (denosumab), der blokerer RANKL-aktivitet, anvendes klinisk til behandling af osteoporose. Tidligere har vi vist, at hæmning af RANKL øger sædproduktionen hos gnavere, i humane vævsmodeller og i en subpopulation af infertile mænd. Nu viser vi, at alle faktorer i RANKL-signalsystemet udtrykkes i humane og musæggestokke. Granulosacelle-specifikt Rankl-knockdown sænker antallet af primordielle follikler, hvilket tyder på, at RANKL har en vigtig rolle i de tidlige stadier af follikulogenesen. Derudover viser vores data fra kvinder, der gennemgår in vitro-fertilisering, at follikulærvæskekoncentrationer af RANKL og OPG er associeret med alder og antallet af modnede follikler, og RANKL-hæmning fremmede modning af humane ægceller in vitro, hvilket tyder på en effekt også sent i follikulogenesen. Således sigter det foreslåede projekt mod at: 1) Afklare RANKL's rolle i æggestokke hos mus og mennesker 2) Bestemme den reproduktive effekt af at modulere RANKL-aktivitet systemisk eller lokalt i mus og aber 3) Undersøge, om manipulation af RANKL kan optimere in vitro-modning og redning af umodne humane ægceller og 4) Bestemme, om follikulærvæskekoncentrationer af opløselig RANKL og OPG kan tjene som markører for ovarial patofysiologi. Det overordnede mål med dette projekt er at afdække, hvordan RANKL regulerer follikelreserve og ægcellemodning under de sidste stadier af follikeludvikling. Dermed at afgøre, om denne signalvej kan være et mål for optimering af IVF-behandling og en fremtidig behandlingsmulighed for kvindelig infertilitet.