Klinisk relevans av modifierad RANKL-signalering under follikulogenes

Kvinnlig infertilitet utgör en betydande samhällsutmaning som kommer att förvärras i framtiden på grund av försenat föräldraskap. Vår translationella forskning tyder på att receptoraktivatoren av NF-κB-ligand (RANKL) är ett nytt behandlingsmål under assisterad reproduktionsteknik och att inhibering av denna signalväg kan minska effekten av åldrande på äggstocken. RANKL är en regulator av benhälsa, och ett antikropp (denosumab) som blockerar RANKL-aktivitet används kliniskt för att behandla osteoporos. Tidigare har vi visat att inhibering av RANKL ökar spermieproduktionen hos gnagare, i humana vävnadsmodeller och i en subpopulation av infertila män. Nu visar vi att alla faktorer i RANKL-signaleringssystemet uttrycks i humana och mössäggstockar. Granulosacellsspecifikt Rankl-knockdown minskar antalet primordiala folliklar, vilket tyder på att RANKL har en viktig roll under tidiga stadier av follikulogenes. Dessutom visar våra data från kvinnor som genomgår in vitro-fertilisering att follikelflytkoncentrationer av RANKL och OPG är associerade med ålder och antalet mogna folliklar, och RANKL-inhibering främjade mognad av humana oocyter in vitro, vilket tyder på en effekt även sent i follikulogenes. Således syftar det föreslagna projektet till att: 1) Klargöra rollen av RANKL i äggstockar hos möss och människor 2) Bestämma reproduktiv effekt av att modulera RANKL-aktivitet systemiskt eller lokalt i möss och apor 3) Undersöka om manipulation av RANKL kan optimera in vitro-mognad och räddning av omogna humana oocyter och 4) Bestämma om follikelflytkoncentrationer av löslig RANKL och OPG kan fungera som markörer för ovariell patofysiologi. Det övergripande syftet med detta projekt är att avslöja hur RANKL reglerar follikelreserv och oocytmognad under de sista stadierna av follikelutveckling. Därmed bestämma om denna signalväg kan vara ett mål för optimering av IVF-behandling och ett framtida behandlingsalternativ för kvinnlig infertilitet.