Klinisk relevans av å modifisere RANKL-signalering under follikkelutvikling

Kvinneleg infertilitet utgjer ein betydeleg samfunnsutfordring som vil bli forverra i framtida på grunn av utsett foreldreskap. Vår translasjonsforskning tyder på at reseptoraktivatoren for NF-κB-ligand (RANKL) er eit nytt behandlingsmål under assistert reproduksjonsteknikk, og at hemming av denne signalvegen kan redusere effekten av aldring på eggstokken. RANKL er ein regulator av beinhelse, og ein antistoff (denosumab) som blokkerer RANKL-aktivitet blir brukt klinisk for å behandle osteoporose. Tidlegare har vi vist at hemming av RANKL aukar spermieproduksjonen i gnagarar, i humane vevsmodellar og i ei undergruppe av infertile menn. No viser vi at alle faktorar i RANKL-signalsystemet blir uttrykt i menneskelege og musee eggstokkar. Granulosacelle-spesifikk Rankl-nedregulering reduserer talet på primordiale folliklar, noko som tyder på at RANKL har ei viktig rolle i dei tidlege stadia av follikulogenesen. I tillegg viser dataane våre frå kvinner som gjennomgår in vitro-fertilisering at follikulærvæskekonsentrasjonane av RANKL og OPG er assosiert med alder og talet på modne folliklar, og at RANKL-hemming fremja modning av humane eggceller in vitro, noko som tyder på ein effekt også seint i follikulogenesen. Dermed har det føreslåtte prosjektet som mål å: 1) Klargjere rolla til RANKL i eggstokkar hos mus og menneske 2) Fastslå den reproduktive effekten av å modulere RANKL-aktivitet systemisk eller lokalt i mus og apekattar 3) Undersøke om manipulering av RANKL kan optimalisere in vitro-modning og redning av umodne humane eggceller og 4) Fastslå om follikulærvæskekonsentrasjonane av løyeleg RANKL og OPG kan tenest som markørar for ovarial patofysiologi. Det overordna målet med dette prosjektet er å avdekke korleis RANKL regulerer follikkelreserven og eggcellemodninga under dei siste stadia av follikkelutviklinga. Dermed å fastslå om denne signalvegen kan vere eit mål for optimalisering av IVF-behandling og ein framtidig behandlingsopsjon for kvinneleg infertilitet.