Étude de phase 2 de l'Imételstat pour les patients atteints de néoplasmes myélodysplasiques/myéloprolifératifs

Critères d'éligibilité

• Âge ≥18 ans car la MF et la CMML sont des maladies très rares dans la population pédiatrique.

• Diagnostic de SMD/SNP selon l'OMS incluant :

  1. CMML-1 ou CMML-2 avec résistance ou intolérance à l'hydroxyurée (si sous-type myéloprolifératif défini par GB >13x109/L) ou sans réponse ou intolérance à 4 cycles d'azacitidine ou de décitabine ou rechute ou progression après un nombre quelconque de cycles. Les participants CMML-1 avec Hb <11g/dL, score TSS ≥20 ou splénomégalie (définie comme >5cm sous le rebord costal inférieur à l'examen physique ou >12cm à l'imagerie) pour lesquels l'hydroxyurée ou le traitement par HMA n'est pas indiqué seront également éligibles.
  2. SMD/SNP avec neutrophilie (LMC atypique antérieure) ou SMD/SNP-SAI avec soit >5% de blastes médullaires, Hb <11g/dL ou nécessitant des transfusions, plaquettes >450x109/L, score de symptômes TSS ≥20 ou splénomégalie >5cm sous le rebord costal inférieur (ou >12cm à l'imagerie).
  3. SMD/SNP avec mutation SF3B1 et thrombocytose (antérieur SMD/SNP-RS-T) avec Hb <11g/dL ou nécessitant des transfusions ou avec plaquettes >450x109/L qui n'ont pas répondu ou ont échoué aux agents stimulants érythroïdes ou qui sont susceptibles de ne pas bénéficier en raison de niveaux d'érythropoïétine endogène >500mU/mL ou qui présentent une intolérance ou une résistance à l'hydroxyurée.

Les participants ayant reçu d'autres traitements antérieurs incluant mais sans s'y limiter, le lénalidomide, le luspatercept, les inhibiteurs de JAK ou les HMA seront également éligibles.

• Statut de performance ECOG ≤2
• Fonction hépatique adéquate avec bilirubine totale ≤3 x LSN, AST ou ALT ≤3 x LSN sauf si lié à l'atteinte de la maladie.
• Clairance de la créatinine sérique >30mL/min et absence de maladie rénale terminale (en utilisant Cockcroft-Gault).
• L'hydroxyurée antérieure pour contrôler la leucocytose ou l'utilisation de facteurs de croissance hématopoïétiques (par exemple, G-CSF, GM-CSF, Procrit, aranesp, thrombopoïétine) est autorisée à tout moment avant le cycle 1 jour 1 du traitement.
• Le participant (ou le représentant légalement autorisé du patient) doit avoir signé un document de consentement éclairé indiquant que le participant comprend le but et les procédures requises pour l'étude et est disposé à participer à l'étude. Les participants non anglophones peuvent être consentis.
• Les participants ayant une tumeur maligne antérieure ou concomitante dont l'histoire naturelle ou le traitement n'a pas le potentiel d'interférer avec l'évaluation de la sécurité ou de l'efficacité du régime expérimental sont éligibles pour cet essai.
• Les participants ayant des antécédents connus ou des symptômes actuels de maladie cardiaque, ou des antécédents de traitement par des agents cardiotoxiques doivent avoir une évaluation clinique du risque de la fonction cardiaque en utilisant la Classification Fonctionnelle de la New York Heart Association. Pour être éligibles à cet essai, les participants doivent être de classe 2B ou mieux.

• Les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (contraception hormonale ou barrière, abstinence) avant l'entrée dans l'étude et pendant toute la durée de la participation à l'étude jusqu'à 30 jours après la dernière dose de thérapie par imetelstat. (Voir la Politique d'Évaluation de la Grossesse, Politique Institutionnelle du MD Anderson # CLN1114). Cela inclut toutes les participantes, entre le début des règles (dès l'âge de 8 ans) et 55 ans, sauf si la participante présente un facteur d'exclusion applicable qui peut être l'un des suivants :

  • Postménopausée (absence de règles pendant ≥12 mois consécutifs).
  • Antécédents d'hystérectomie ou de salpingo-ovariectomie bilatérale.
  • Insuffisance ovarienne (hormone folliculostimulante et estradiol dans la plage ménopausique, ayant reçu une radiothérapie pelvienne totale).
  • Antécédents de ligature bilatérale des trompes ou d'une autre procédure de stérilisation chirurgicale.
• Les méthodes de contraception approuvées sont les suivantes : contraception hormonale (c.-à-d. pilules contraceptives, injection, implant, patch transdermique, anneau vaginal), dispositif intra-utérin (DIU), ligature des trompes ou hystérectomie, partenaire vasectomisé, contraceptifs implantables ou injectables, et préservatifs plus spermicide. Ne pas avoir de rapports sexuels pendant toute la durée de l'essai et la période de sevrage médicamenteux est une pratique acceptable ; cependant l'abstinence périodique, la méthode du rythme et la méthode de retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte pendant que elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document de consentement éclairé écrit.

Critères d'exclusion

• Participants qui reçoivent actuellement un traitement pour une tumeur maligne (à l'exclusion du carcinome basocellulaire, du cancer de la peau non mélanome, du carcinome cervical in situ, du cancer du sein à un stade précoce ou du cancer de la prostate localisé traité par hormonothérapie). Les participants ayant des antécédents d'autres cancers doivent être exempts de maladie depuis au moins 2 ans avant la visite de dépistage ou ne pas nécessiter de traitement actif au moment de l'inscription.
• Participants qui reçoivent tout autre agent expérimental dans les 7 jours suivant C1D1 ou qui ont déjà reçu un traitement par imetelstat.
• Infection active, non contrôlée, bactérienne, fongique, parasitaire ou virale. Les infections sont considérées comme contrôlées si un traitement approprié a été initié et, au moment du dépistage, il n'y a aucune preuve d'aggravation de l'infection, telle qu'une instabilité hémodynamique attribuable à un sepsis, de nouveaux symptômes, une aggravation des signes physiques ou des résultats radiographiques attribuables à une infection.
• Numération plaquettaire <50x109/L avant l'inscription et le début du traitement sauf si liée à un traitement récent pour SMD/SNP ou à un traitement cytotoxique pour toute autre raison.
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car l'imetelstat a un potentiel tératogène ou abortif. En raison du risque potentiel mais inconnu d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par ces agents, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée dans l'étude. Ces risques potentiels peuvent également s'appliquer à d'autres agents utilisés dans cette étude.
• Les participants ayant un potentiel reproductif qui ne souhaitent pas suivre les exigences de contraception (y compris l'utilisation du préservatif pour les hommes ayant des partenaires sexuelles, et pour les femmes : contraceptifs oraux sur ordonnance [pilules contraceptives], injections contraceptives, dispositifs intra-utérins [DIU], méthode à double barrière [gelée ou mousse spermicide avec préservatif ou diaphragme], patch contraceptif, ou stérilisation chirurgicale) tout au long de l'étude.
• Les participantes ayant un potentiel reproductif qui n'ont pas de test de grossesse négatif (bêta-hCG) urinaire ou sanguin lors du dépistage.
• Les participants recevant tout autre agent expérimental concomitant ou chimiothérapie, radiothérapie, ou immunothérapie dans les 7 jours suivant le début du traitement.
• Participants avec une maladie psychiatrique/des situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude.