Fase 2-undersøgelse af Imetelstat til patienter med myelodysplastiske/myeloproliferative neoplasmer

Inklusionskriterier

• Alder ≥18 år, da MF og CMML er meget sjældne sygdomme i den pædiatriske population.

• Diagnose af MDS/MPN i henhold til WHO, herunder:

  1. CMML-1 eller CMML-2 med resistens eller intolerance over for hydroxyurinstof (hvis myeloproliferativ subtype defineret ved WBC >13x10⁹/L) eller uden respons eller intolerance over for 4 cyklusser af azacitidin eller decitabin eller tilbagefald eller progression efter et hvilket som helst antal cyklusser. Deltagere med CMML-1 med Hgb <11 g/dL, TSS-score 20 eller splenomegali (defineret som >5 cm under den nedre ribbenskant ved fysisk undersøgelse eller >12 cm ved billeddannelse) hvor hydroxyurinstof eller HMA-behandling ikke er indiceret, vil også være berettigede.
  2. MDS/MPN med neutrofili (tidligere atypisk CML) eller MDS/MPN-NOS med enten >5 % knoglemarvsblaster, Hgb <11 g/dL eller behov for transfusioner, trombocyttal >450x10⁹/L, TSS symptomscore 20 eller splenomegali >5 cm under den nedre ribbenskant (eller >12 cm ved billeddannelse).
  3. MDS/MPN med SF3B1-mutation og trombocytose (tidligere MDS/MPN-RS-T) med Hgb <11 g/dL eller behov for transfusioner eller med trombocyttal >450x10⁹/L, som ikke har respons på eller har svigtet erythroidstimulerende midler, eller som er usandsynligt at have gavn af på grund af endogent erythropoietinniveau >500 mU/mL, eller som har intolerance eller resistens over for hydroxyurinstof.

Deltagere der har modtaget anden tidligere behandling, herunder, men ikke begrænset til lenalidomid, luspatercept, JAK-hæmmere eller HMA, vil også være berettigede.

• ECOG præstationsstatus ≤2
• Tilstrækkelig leverfunktion med total bilirubin ≤3 x ULN, AST eller ALT ≤3xULN, medmindre relateret til sygdomsinvolvering.
• Serumkreatininclearance >30 mL/min og ingen slutstadie nyresygdom (ved brug af Cockcroft-Gault).
• Tidligere hydroxyurinstof til kontrol af leukocytose eller brug af hæmatopoietiske vækstfaktorer (fx G-CSF, GM-CSF, Procrit, aranesp, trombopoietin) er tilladt på ethvert tidspunkt før cyklus 1 dag 1 af behandlingen.
• Deltageren (eller patientens juridisk autoriserede repræsentant) skal have underskrevet et informeret samtykke, der angiver, at deltageren forstå formålet med og procedurerne for undersøgelsen og er villig til at deltage i undersøgelsen. Ikke-engelsktalende deltagere kan give samtykke.
• Deltagere med en tidligere eller samtidig malignitet, hvis naturlige forløb eller behandling ikke har potentiale til at interferere med sikkerheds- eller effektivitetsvurderingen af forsøgsbehandlingen, er berettigede til dette forsøg.
• Deltagere med kendt historie eller aktuelle symptomer på hjertesygdom, eller historie med behandling med kardiotoksiske midler, bør have en klinisk risikovurdering af hjertefunktion ved hjælp af New York Heart Association funktionel klassifikation. For at være berettiget til dette forsøg skal deltagerne være klasse 2B eller bedre.

• Kvinder i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge tilstrækkelig prævention (hormonel eller barriere metode til prævention; afholdenhed) før studieindgang og for varigheden af studiedeltagelse indtil 30 dage efter sidste dosis af imetelstat-behandling. (Se Graviditetsvurderingspolitik MD Anderson Institutional Policy # CLN1114). Dette omfatter alle kvindelige deltagere mellem menstruationsdebut (så tidligt som 8 år) og 55 år, medmindre deltageren har en gældende udelukkelsesfaktor, som kan være en af følgende:

  • Postmenopausal (ingen menstruation i ≥12 på hinanden følgende måneder).
  • Historie med hysterektomi eller bilateral salpingo-ooforektomi.
  • Ovariesvigt (follikelstimulerende hormon og østradiol i menopausalt område, som har modtaget helbækkensstrålebehandling).
  • Historie med bilateral tubar ligering eller anden steriliseringsprocedure.
• Godkendte præventionsmetoder er følgende: Hormonel prævention (dvs. p-piller, injektion, implantat, transdermalt plaster, vaginalring), intrauterint anordning (IUD), tubarligering eller hysterektomi, partner postvasektomi, implanterbare eller injicerbare præventionsmidler og kondom plus sæddræbende middel. Ikke at deltage i seksuel aktivitet i hele forsøgets varighed og udvaskningsperioden er en acceptabel praksis; dog er periodisk afholdenhed, rytmemetoden og afbrudt samleje ikke acceptable præventionsmetoder. Hvis en kvinde bliver gravid eller mistænker at være gravid, mens hun eller hendes partner deltager i dette studie, skal hun straks informere sin behandlende læge.
• Evne til at forstå og vilje til at underskrive et skriftligt informeret samtykke.

Eksklusionskriterier

• Deltagere, der aktuelt modtager behandling for en malignitet (ikke inklusive basalcellekarcinom, ikke-melanom hudkræft, cervikal carcinom in situ, tidlig brystkræft eller lokaliseret prostatacancer behandlet med hormonterapi). Deltagere med historie af andre kræftformer skal være sygdomsfrie i mindst 2 år før screeningsbesøg eller ikke have behov for aktiv behandling på tidspunktet for inklusion.
• Deltagere, der modtager andre forsøgsmidler inden for 7 dage før C1D1, eller som har modtaget tidligere imetelstat-behandling.
• Aktiv, ukontrolleret bakteriel, svampe-, parasit- eller virusinfektion. Infektioner betragtes som kontrollerede, hvis passende behandling er påbegyndt, og der på screeningstidspunktet ikke er tegn på forværring af infektion, såsom hæmodynamisk ustabilitet tilskrevet sepsis, nye symptomer, forværrede fysiske tegn eller radiografiske fund tilskrevet infektion.
• Trombocyttal <50x10⁹/L før inklusion og behandlingsstart, undtagen hvis det er relateret til enten nylig behandling for MDS/MPN eller behandling med cytotoksisk terapi af anden årsag.
• Gravide kvinder er udelukket fra dette studie, fordi imetelstat har potentiale for teratogene eller abortfremkaldende effekter. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med disse midler, bør amning ophøre, hvis moderen behandles i studiet. Disse potentielle risici kan også gælde for andre midler, der anvendes i dette studie.
• Deltagere med reproduktionspotentiale, der er uvillige til at følge præventionskravene (inklusive kondombrug for mænd med seksuelle partnere, og for kvinder: receptpligtige orale præventionsmidler [p-piller], præventionsindsprøjtninger, intrauterine anordninger [IUD], dobbelt-barriere metode [sæddræbende gelé eller skum med kondom eller mellemgulv], præventionsplaster eller kirurgisk sterilisering) i hele undersøgelsen.
• Kvindelige deltagere med reproduktionspotentiale, der ikke har en negativ urin- eller blodprøve for beta-humant choriongonadotropin (beta-HCG) graviditetstest ved screening.
• Deltagere, der modtager andre samtidige forsøgsmidler eller kemoterapi, strålebehandling eller immunterapi inden for 7 dage efter behandlingsstart.
• Deltagere med psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekravene.