Phase-2-Studie zu Imetelstat für Patienten mit myelodysplastischen/myeloproliferativen Neoplasmen

Eignungskriterien

• Alter ≥18 Jahre, da MF und CMML im pädiatrischen Bereich sehr seltene Erkrankungen sind.

• Diagnose von MDS/MPN gemäß WHO, einschließlich:

  1. CMML-1 oder CMML-2 mit Resistenz oder Unverträglichkeit gegenüber Hydroxyharnstoff (falls myeloproliferativer Subtyp definiert durch Leukozyten >13x10⁹/L) oder ohne Ansprechen oder Unverträglichkeit auf 4 Zyklen Azacitidin oder Decitabin oder Rückfall oder Progression nach beliebig vielen Zyklen. CMML-1-Teilnehmer mit Hämoglobin <11 g/dL, TSS-Score 20 oder Splenomegalie (definiert als >5 cm unter dem Rippenbogen bei körperlicher Untersuchung oder >12 cm mittels Bildgebung), bei denen eine Therapie mit Hydroxyharnstoff oder HMA nicht indiziert ist, sind ebenfalls teilnahmeberechtigt.
  2. MDS/MPN mit Neutrophilie (früher atypische CML) oder MDS/MPN-NOS mit entweder >5 % Blasten im Knochenmark, Hämoglobin <11 g/dL oder Transfusionsbedarf, Thrombozytenzahl >450x10⁹/L, TSS-Symptomskala 20 oder Splenomegalie >5 cm unter dem Rippenbogen (oder >12 cm bildgebend).
  3. MDS/MPN mit SF3B1-Mutation und Thrombozytose (vormals MDS/MPN-RS-T) mit Hämoglobin <11 g/dL oder Transfusionsbedarf oder Thrombozytenzahl >450x10⁹/L, die kein Ansprechen oder ein Versagen der Erythropoese-stimulierenden Mittel zeigen oder bei denen aufgrund endogener Erythropoetinspiegel >500 mU/mL wahrscheinlich kein Nutzen zu erwarten ist oder die eine Unverträglichkeit oder Resistenz gegenüber Hydroxyharnstoff aufweisen.

Teilnehmer, die andere vorherige Therapien erhalten haben, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Lenalidomid, Luspatercept, JAK-Inhibitoren oder HMA, sind ebenfalls teilnahmeberechtigt.

• ECOG-Leistungsstatus ≤2
• Ausreichende Leberfunktion mit Gesamtbilirubin ≤ 3 x ULN, AST oder ALT ≤ 3xULN, es sei denn, es besteht ein Zusammenhang mit der Krankheitsbeteiligung.
• Serumkreatinin-Clearance >30 mL/min und keine terminale Niereninsuffizienz (mittels Cockcroft-Gault berechnet).
• Vorherige Gabe von Hydroxyharnstoff zur Kontrolle der Leukozytose oder Verwendung von hämatopoetischen Wachstumsfaktoren (z. B. G-CSF, GM-CSF, Procrit, Aranesp, Thrombopoetin) ist zu jedem Zeitpunkt vor Zyklus 1 Tag 1 der Therapie erlaubt.
• Der Teilnehmer (oder sein gesetzlich bevollmächtigter Vertreter) muss ein Einverständnisdokument unterzeichnet haben, das bestätigt, dass der Teilnehmer den Zweck und die für die Studie erforderlichen Verfahren versteht und bereit ist, an der Studie teilzunehmen. Nicht-englischsprachige Teilnehmer können ihre Einwilligung geben.
• Teilnehmer mit einer früheren oder gleichzeitigen bösartigen Erkrankung, deren natürlicher Verlauf oder Behandlung das Potenzial hat, die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbewertung des Prüfpräparats zu beeinträchtigen, sind für diese Studie geeignet.
• Teilnehmer mit bekannter Vorgeschichte oder aktuellen Symptomen einer Herzerkrankung oder mit Behandlung mit kardiotoxischen Substanzen sollten einer klinische Risikobewertung der Herzfunktion unter Verwendung der New Yorker Herzklassifikation (NYHA) unterzogen werden. Um für diese Studie in Frage zu kommen, sollten die Teilnehmer der Klasse 2B oder besser angehören.

• Frauen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, vor Studienbeginn und während der gesamten Studienteilnahme sowie bis 30 Tage nach der letzten Imetelstat-Dosis eine angemessene Verhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) anzuwenden. (Siehe Schwangerschaftsbewertungsrichtlinie MD Anderson Institutional Policy # CLN1114). Dies umfasst alle weiblichen Teilnehmer zwischen Beginn der Menstruation (frühestens im Alter von 8 Jahren) und 55 Jahren, es sei denn, die Teilnehmerin weist einen der folgenden Ausschlussfaktoren auf:

  • Postmenopausal (keine Menstruation während ≥ 12 aufeinanderfolgenden Monaten).
  • Zustand nach Hysterektomie oder bilateraler Salpingo-Oophorektomie.
  • Ovarialinsuffizienz (FSH und Estradiol im menopausalen Bereich nach Ganzbeckenbestrahlung).
  • Zustand nach bilateraler Tubenligatur oder einem anderen chirurgischen Sterilisationsverfahren.
• Anerkannte Verhütungsmethoden sind: hormonelle Kontrazeption (z. B. Antibabypille, Injektion, Implantat, transdermales Pflaster, Vaginalring), Intrauterinpessar (IUP), Tubenligatur oder Hysterektomie, (männliche) Sterilisation der/des Partners/in, implantierbare oder injizierbare Kontrazeptiva und Kondome plus Spermizid. Sexuelle Enthaltsamkeit für die gesamte Dauer der Studie und der Auswaschphase ist eine akzeptable Praxis; periodische Abstinenz, die Rhythmusmethode und die Coitus-interruptus-Methode sind jedoch keine akzeptablen Methoden der Empfängnisverhütung. Falls eine Frau schwanger wird oder vermutet, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnimmt, sollte sie sofort ihren behandelnden Arzt informieren.
• Fähigkeit, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu verstehen und zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien

• Teilnehmer, die derzeit wegen einer bösartigen Erkrankung behandelt werden (nicht einschließlich Basalzellkarzinom, Nichtmelanom-Hautkrebs, Zervixkarzinom in situ, Brustkrebs im Frühstadium oder lokalisiertem Prostatakrebs, der mit Hormontherapie behandelt wird). Teilnehmer mit Vorgeschichte anderer Krebserkrankungen sollten mindestens 2 Jahre vor dem Screening-Besuch krankheitsfrei sein oder zum Zeitpunkt der Aufnahme keine aktive Behandlung benötigen.
• Teilnehmer, die innerhalb von 7 Tagen vor C1D1 andere Prüfpräparate erhalten haben oder zuvor eine Imetelstat-Therapie erhalten haben.
• Aktive, unkontrollierte bakterielle, Pilz-, Parasiten- oder Virusinfektion. Infektionen gelten als kontrolliert, wenn eine geeignete Therapie eingeleitet wurde und zum Zeitpunkt des Screenings keine Hinweise auf eine Verschlechterung der Infektion vorliegen, wie z. B. Sepsis-bedingte hämodynamische Instabilität, neue Symptome, Verschlechterung klinischer Befunde oder radiologische Befunde, die auf eine Infektion zurückzuführen sind.
• Thrombozytenzahl <50x10⁹/L vor Aufnahme und Behandlungsbeginn, es sei denn, dies steht im Zusammenhang mit einer kürzlichen Behandlung der MDS/MPN oder einer aus anderen Gründen verabreichten zytotoxischen Therapie.
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Imetelstat teratogene oder abortive Wirkungen haben kann. Da ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen infolge der Behandlung der Mutter mit diesen Mitteln besteht, sollte das Stillen beendet werden, wenn die Mutter im Rahmen der Studie behandelt wird. Diese potenziellen Risiken können auch für andere in dieser Studie verwendete Wirkstoffe gelten.
• Teilnehmer mit Fortpflanzungspotenzial, die nicht bereit sind, die Verhütungsanforderungen (einschließlich Kondombenutzung für Männer mit Sexualpartnerinnen und für Frauen: verschreibungspflichtige orale Kontrazeptiva [Pille], Verhütungsspritzen, Intrauterinpessare, Doppelbarrieremethode [Spermizid Gel/Schaum mit Kondom oder Diaphragma], Verhütungspflaster oder chirurgische Sterilisation) während der gesamten Studie einzuhalten.
• Weibliche Teilnehmer mit Fortpflanzungspotenzial, die beim Screening keinen negativen Urin- oder Blut-Schwangerschaftstest auf Beta-hCG vorweisen können.
• Teilnehmer, die innerhalb von 7 Tagen vor Therapiebeginn ein anderes Prüfpräparat oder eine Chemotherapie, Strahlentherapie oder Immuntherapie erhalten.
• Teilnehmer mit psychiatrischen Erkrankungen/sozialen Bedingungen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.