Fáze 2 studie Imetelstatu pro pacienty s myelodysplastickými/myeloproliferativními novotvary

Kritéria způsobilosti

• Věk ≥18 let, protože MF a CMML jsou velmi vzácná onemocnění u dětí.

• Diagnóza MDS/MPN podle WHO zahrnující:

  1. CMML-1 nebo CMML-2 s rezistencí nebo intolerancí na hydroxyureu (pokud se jedná o myeloproliferativní subtyp definovaný počtem leukocytů >13x10⁹/l) nebo bez odpovědi či intolerance na 4 cykly azacitidinu nebo decitabinu, nebo relaps či progrese po libovolném počtu cyklů. CMML-1 účastníci s Hb <11 g/dl, TSS skóre ≥20 nebo splenomegalií (definovanou jako >5 cm pod levým žeberním okrajem při fyzikálním vyšetření nebo >12 cm na zobrazovacích metodách), u nichž není hydroxyurea nebo HMA terapie indikována, budou také způsobilí.
  2. MDS/MPN s neutrofilií (dříve atypická CML) nebo MDS/MPN-NOS s >5 % blastů v kostní dřeni, Hb <11 g/dl nebo vyžadující transfuze, počet krevních destiček >450x10⁹/l, TSS symptomové skóre ≥20 nebo splenomegalie >5 cm pod levým žeberním okrajem (nebo >12 cm na zobrazovacích metodách).
  3. MDS/MPN s mutací SF3B1 a trombocytózou (dříve MDS/MPN-RS-T) s Hb <11 g/dl nebo vyžadující transfuze nebo s počtem krevních destiček >450x10⁹/l, kteří nemají odpověď nebo selhali na léčbu látkami stimulujícími erytropoézu nebo u nichž je nepravděpodobné, že by měli prospěch z důvodu hladin endogenního erytropoetinu >500 mU/ml, nebo mají intoleranci či rezistenci na hydroxyureu.

Účastníci, kteří podstoupili jinou předchozí terapii včetně, ale nejen, lenalidomidu, luspaterceptu, JAK inhibitorů nebo HMA, budou také způsobilí.

• Stav výkonnosti ECOG ≤2
• Adekvátní funkce jater s celkovým bilirubinem ≤3x ULN, AST nebo ALT ≤3x ULN, pokud to nesouvisí s postižením onemocněním.
• Clearance sérového kreatininu >30 ml/min a žádné terminální onemocnění ledvin (pomocí Cockcroft-Gault).
• Předchozí užívání hydroxyurey ke kontrole leukocytózy nebo použití hematopoetických růstových faktorů (např. G-CSF, GM-CSF, Procrit, aranesp, thrombopoietin) je povoleno kdykoli před 1. dnem cyklu 1 terapie.
• Účastník (nebo právně oprávněný zástupce pacienta) musí podepsat informovaný souhlas dokumentující, že účastník rozumí účelu a požadovaným postupům studie a je ochoten se studie zúčastnit. Účastníci, kteří nehovoří anglicky, mohou dát souhlas.
• Účastníci s předchozím nebo současným zhoubným nádorem, jehož přirozený průběh nebo léčba nemá potenciál narušit hodnocení bezpečnosti nebo účinnosti zkoušeného režimu, jsou způsobilí pro tuto studii.
• Účastníci se známou anamnézou nebo současnými příznaky srdečního onemocnění nebo s anamnézou léčby kardiotoxickými látkami by měli podstoupit klinické hodnocení rizika srdeční funkce pomocí funkční klasifikace New York Heart Association. Pro způsobilost v této studii by účastníci měli být třídy 2B nebo lepší.

• Ženy ve fertilním věku musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda kontroly porodnosti; abstinence) před vstupem do studie a po celou dobu účasti ve studii až do 30 dnů po poslední dávce terapie imetelstatem. (Viz Politika hodnocení těhotenství institutu MD Anderson, interní politika #CLN1114). To zahrnuje všechny účastnice od počátku menstruace (již od 8 let věku) do 55 let, pokud účastnice nemá některý z vylučujících faktorů, kterým může být jeden z následujících:

  • Postmenopauzální (bez menstruace po dobu ≥12 po sobě jdoucích měsíců).
  • Anamnéza hysterektomie nebo bilaterální salpingo-ooforektomie.
  • Selhání vaječníků (folikuly stimulující hormon a estradiol v menopauzálním rozmezí, které podstoupily radioterapii celé pánve).
  • Anamnéza bilaterální tubární ligace nebo jiného chirurgického sterilizačního výkonu.
• Schválené metody antikoncepce jsou: hormonální antikoncepce (tj. antikoncepční pilulky, injekce, implantát, transdermální náplast, vaginální kroužek), nitroděložní tělísko (IUD), tubární ligace nebo hysterektomie, partner po vazektomii, implantabilní nebo injekční kontraceptiva a kondomy plus spermicid. Neprovozování sexuální aktivity po celou dobu studie a vymývacího období léku je přijatelná praxe; nicméně periodická abstinence, rytmická metoda a metoda přerušované soulože nejsou přijatelné metody antikoncepce. Pokud žena otěhotní nebo se domnívá, že je těhotná, zatímco ona nebo její partner se účastní této studie, měla by neprodleně informovat svého ošetřujícího lékaře.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

Vylučovací kritéria

• Účastníci, kteří aktuálně podstupují léčbu zhoubného nádoru (nezahrnuje bazaliom, nemelanomovou rakovinu kůže, karcinom děložního hrdla in situ, časné stadium rakoviny prsu nebo lokalizovaný karcinom prostaty léčený hormonální terapií). Účastníci s anamnézou jiných druhů rakoviny by měli být bez onemocnění nejméně 2 roky před screeningem nebo v době zařazení nevyžadovat aktivní léčbu.
• Účastníci, kteří dostávají jiné hodnocené látky během 7 dnů před C1D1 nebo kteří dříve podstoupili terapii imetelstatem.
• Aktivní, nekontrolovaná bakteriální, plísňová, parazitární nebo virová infekce. Infekce jsou považovány za kontrolované, pokud byla zahájena vhodná terapie a v době screeningu není důkaz o zhoršení infekce, jako je hemodynamická nestabilita připisovaná sepsi, nové příznaky, zhoršující se fyzické známky nebo radiologické nálezy připisované infekci.
• Počet krevních destiček <50x10⁹/l před zařazením a zahájením léčby, kromě případů souvisejících s nedávnou léčbou MDS/MPN nebo cytotoxickou terapií z jiného důvodu.
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože imetelstat má potenciál teratogenních nebo abortivních účinků. Vzhledem k neznámému, ale možnému riziku nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky těmito látkami by mělo být kojení ukončeno, pokud je matka léčena ve studii. Tato potenciální rizika se mohou vztahovat také na další látky použité v této studii.
• Účastníci s reprodukčním potenciálem, kteří nejsou ochotni dodržovat požadavky na antikoncepci (včetně používání kondomu u mužů se sexuálními partnerkami a u žen: předepsaná perorální antikoncepce [antikoncepční pilulky], antikoncepční injekce, nitroděložní tělíska [IUD], dvojitá bariérová metoda [spermicidní gel nebo pěna s kondomem nebo diafragmou], antikoncepční náplast nebo chirurgická sterilizace) po celou dobu studie.
• Ženy ve fertilním věku, které nemají negativní těhotenský test moči nebo krve na beta-lidský choriový gonadotropin (beta HCG) při screeningu.
• Účastníci, kteří dostávají jakékoli jiné souběžné hodnocené látky nebo chemoterapii, radioterapii či imunoterapii během 7 dnů před zahájením terapie.
• Účastníci s psychiatrickým onemocněním/sociálními situacemi, které by omezovaly dodržování studijních požadavků.