Fase 2-studie van Imetelstat voor patiënten met myelodysplastische/myeloproliferatieve neoplasmata

Inclusiecriteria

• Leeftijd ≥18 jaar, omdat MF en CMML zeer zeldzame ziekten zijn bij kinderen.

• Diagnose van MDS/MPN volgens WHO, waaronder:

  1. CMML-1 of CMML-2 met resistentie of intolerantie voor hydroxyureum (indien myeloproliferatief subtype gedefinieerd door WBC >13x10⁹/L) of geen respons of intolerantie na 4 cycli azacitidine of decitabine, of terugval of progressie na elk aantal cycli. CMML-1 deelnemers met Hgb <11g/dL, TSS-score 20 of splenomegalie (gedefinieerd als >5cm onder de ribbenboog bij lichamelijk onderzoek of >12cm bij beeldvorming) bij wie hydroxyureum of HMA-therapie niet geïndiceerd is, komen ook in aanmerking.
  2. MDS/MPN met neutrofilie (voorheen atypische CML) of MDS/MPN-NOS met >5% beenmergblasten, Hgb <11g/dL of transfusiebehoefte, trombocytenaantal >450x10⁹/L, TSS-symptoomscore 20 of splenomegalie >5cm onder de ribbenboog (of >12cm bij beeldvorming).
  3. MDS/MPN met SF3B1-mutatie en trombocytose (voorheen MDS/MPN-RS-T) met Hgb <11g/dL of transfusiebehoefte of trombocytenaantal >450x10⁹/L, die geen respons of falen hebben op erytropoëse-stimulerende middelen of waarschijnlijk geen baat hebben vanwege endogeen erytropoëtine >500 mU/mL, of intolerantie of resistentie hebben voor hydroxyureum.

Deelnemers die andere eerdere therapieën hebben gekregen, waaronder maar niet beperkt tot lenalidomide, luspatercept, JAK-remmers of HMA, komen ook in aanmerking.

• ECOG-prestatiestatus ≤2
• Adequate leverfunctie: totaal bilirubine ≤3x ULN, AST of ALT ≤3x ULN, tenzij gerelateerd aan ziektebetrokkenheid.
• Serumcreatinineklaring >30 mL/min en geen nierziekte in eindstadium (volgens Cockcroft-Gault).
• Eerder gebruik van hydroxyureum voor controle van leukocytose of hematopoëtische groeifactoren (bv. G-CSF, GM-CSF, Procrit, aranesp, trombopoëtine) is toegestaan op elk moment vóór cyclus 1 dag 1 van de therapie.
• De deelnemer (of wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger) moet een geïnformeerd toestemmingsformulier hebben ondertekend waaruit blijkt dat de deelnemer het doel en de procedures van het onderzoek begrijpt en bereid is deel te nemen. Niet-Engelstalige deelnemers kunnen toestemming geven.
• Deelnemers met een eerdere of gelijktijdige maligniteit waarvan de natuurlijke geschiedenis of behandeling geen invloed heeft op de veiligheid of werkzaamheid van het onderzoeksregime, komen in aanmerking voor deze studie.
• Deelnemers met een bekende geschiedenis of huidige symptomen van hartziekte, of een voorgeschiedenis van behandeling met cardiotoxische middelen, moeten een klinische risicobeoordeling van de hartfunctie ondergaan met behulp van de New York Heart Association Functionele Classificatie. Om in aanmerking te komen voor deze studie moeten deelnemers klasse 2B of beter zijn.

• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten ermee instemmen adequate anticonceptie te gebruiken (hormonale of barrièremethode van anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan de studie en gedurende de duur van deelname tot 30 dagen na de laatste dosis imetelstat-therapie. (Raadpleeg het Zwangerschapsbeoordelingsbeleid, MD Anderson Institutioneel Beleid # CLN1114). Dit omvat alle vrouwelijke deelnemers, tussen het begin van de menstruatie (vanaf 8 jaar) en 55 jaar, tenzij de deelnemer een toepasselijke uitsluitingsfactor heeft, zoals:

  • Postmenopauzaal (geen menstruatie gedurende ≥12 opeenvolgende maanden).
  • Geschiedenis van hysterectomie of bilaterale salpingo-ovariëctomie.
  • Eierstokfalen (FSH en estradiol in menopauzale range, bij wie volledige bekkenbestraling is toegepast).
  • Geschiedenis van bilaterale tubaligatie of een andere chirurgische sterilisatieprocedure.
• Goedgekeurde anticonceptiemethoden zijn: hormonale anticonceptie (pil, injectie, implantaat, transdermale pleister, vaginale ring), spiraaltje (IUD), tubaligatie of hysterectomie, partner na vasectomie, implanteerbare of injecteerbare anticonceptiva, en condooms plus zaaddodend middel. Geen seksuele activiteit gedurende de totale duur van de studie en de wash-outperiode is aanvaardbaar; periodieke onthouding, de ritme-methode en de coïtus interruptus-methode zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden. Mocht een vrouw zwanger worden of vermoeden dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan deze studie deelneemt, moet zij dit onmiddellijk aan haar behandelend arts melden.
• Vermogen om een schriftelijk formulier voor geïnformeerde toestemming te begrijpen en te willen ondertekenen.

Uitsluitingscriteria

• Deelnemers die momenteel worden behandeld voor een maligniteit (exclusief basaalcelcarcinoom, niet-melanome huidkanker, cervixcarcinoom in situ, vroege borstkanker of gelokaliseerde prostaatkanker behandeld met hormoontherapie). Deelnemers met een voorgeschiedenis van andere vormen van kanker moeten gedurende ten minste 2 jaar voor het screeningsbezoek ziektevrij zijn of geen actieve behandeling nodig hebben ten tijde van inclusie.
• Deelnemers die binnen 7 dagen voor C1D1 andere onderzoeksmiddelen krijgen, of die eerder imetelstat-therapie hebben gekregen.
• Actieve, ongecontroleerde bacteriële, fungale, parasitaire of virale infectie. Infecties worden als gecontroleerd beschouwd als passende therapie is gestart en er op het moment van screening geen tekenen van verslechtering zijn, zoals hemodynamische instabiliteit door sepsis, nieuwe symptomen, verslechterende lichamelijke tekenen of radiografische bevindingen toe te schrijven aan infectie.
• Trombocytenaantal <50x10⁹/L vóór inclusie en start van de behandeling, tenzij dit verband houdt met recente behandeling van MDS/MPN of cytotoxische therapie om welke andere reden dan ook.
• Zwangere vrouwen worden uitgesloten van deze studie vanwege het potentiële teratogene of abortieve effect van imetelstat. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen als gevolg van de behandeling van de moeder met deze middelen, moet de borstvoeding worden gestopt als de moeder in het onderzoek wordt behandeld. Deze potentiële risico's kunnen ook van toepassing zijn op andere middelen die in deze studie worden gebruikt.
• Deelnemers met reproductief potentieel die niet bereid zijn om anticonceptie-eisen te volgen (inclusief condoomgebruik voor mannen met een seksuele partner, en voor vrouwen: orale anticonceptiva [anticonceptiepil], anticonceptie-injecties, intra-uteriene apparaten [IUUs], dubbele barrièremethode [zaaddodende gel of schuim met condoom of pessarium], anticonceptiepleister of chirurgische sterilisatie) gedurende de hele studie.
• Vrouwelijke deelnemers met reproductief potentieel die geen negatieve urine- of bloed-β-hCG-zwangerschapstest hebben bij screening.
• Deelnemers die binnen 7 dagen voor aanvang van de therapie een ander onderzoeksmiddel of chemotherapie, radiotherapie of immunotherapie krijgen.
• Deelnemers met psychiatrische ziekte/sociale omstandigheden die de naleving van de studievereisten beperken.