EFV farmakokinetika és farmakogenomika idősebb HIV-fertőzött betegeknél (EFV)

A Centers for Disease Control becslése szerint az újonnan diagnosztizált HIV-fertőzés 15%-a 50 éves vagy annál idősebb emberek körében fordul elő. 2015-re az Egyesült Államokban a HIV-fertőzöttek több mint fele 50 év feletti lesz, nemcsak az új esetek miatt, hanem az antiretrovirális kezelés miatti jelentősen megnövekedett élettartam miatt (High 2012). Az idős HIV-fertőzött betegek antiretrovirális farmakokinetikájának értékelése nagyon kevés, és az általános időskorú populációval ellentétben nincsenek specifikus adagolási irányelvek az idősebb betegek számára (Hanlon 2009). Idősebb populációkon végzett vizsgálatok a máj metabolizmusának és a vese clearance-ének csökkenését mutatják, ami a vesén keresztül kiürülő gyógyszerek adagjának módosítását teheti szükségessé. Ezenkívül a gyógyszertranszporterekben bekövetkezett változások miatti csökkent biológiai hozzáférhetőség sok gyógyszer farmakokinetikáját megváltoztatja az idősebb populációkban (Crawford 2010, Hilmer 2007). Egy idősebb HIV-fertőzött betegeken végzett releváns vizsgálatban 44 alany lopinavir legalacsonyabb koncentrációja azt mutatta, hogy a magasabb szint az idősebb korosztályhoz kapcsolódik (Crawford 2010). A szerzők arra a következtetésre jutottak, hogy a csökkent lopinavir-clearance valószínűleg az oka annak, hogy idősebb betegeknél magasabb a lopinavir minimális koncentrációja. Egy 51, darunavirt kapó beteg bevonásával végzett vizsgálatban egy egyváltozós elemzés megállapította, hogy minden 10. életévben 19%-kal csökkentette a darunavir clearance-ét (CL/F) (Dickinson 2011). Fontos, hogy az efavirenzt nem vizsgálták gondosan idősebb betegeknél, pedig ez az egyik leggyakrabban felírt szer, és az Egészségügyi és Humánszolgáltatások Minisztériuma (DHHS) és a World Health javasolta más gyógyszerekkel kombinálva. WHO szervezet (WHO 2010, DHHS 2012).

Az efavirenzzel kapcsolatos központi idegrendszeri mellékhatások gyakoriak, ezért a gyógyszer lefekvés előtti bevétele javasolt (Sustiva betegtájékoztató). Az efavirenzzel kapcsolatos neuropszichológiai teljesítményt és tüneteket gondosan értékelték az AIDS Clinical Trials Group (ACTG) 5097s vizsgálata során (Clifford 2009). Hasonló értékeléseket tervezünk a javasolt vizsgálathoz is, hogy lehetővé tegyük a korábbi kontrollokkal való összehasonlítást. Az értékelések kérdőíveket tartalmaznak az alvás, a depresszió és a szorongás felmérésére. Egy rövid ideig tartó neuropszichológiai tesztet is végrehajtunk, amelyről kimutatták, hogy érzékeny a HIV-vel kapcsolatos neurokognitív károsodásra.

A farmakogenetika az idősebb populáció antiretrovirális farmakokinetikájában is fontos szerepet játszhat. Számos polimorfizmusról kimutatták, hogy a nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorok (NRTI) káros hatásaihoz kapcsolódnak (Tozzi 2010). Az abakavir túlérzékenységi reakció és a B*5701 típusú humán leukocita antigén (HLA) közötti nagyon erős kapcsolat kiváló példa arra, hogy megváltoztatta a klinikai gyakorlatot (Mallal 2002). Úgy tűnik, hogy a nem nukleozid reverz transzkriptáz inhibitor (NNRTI) hepatotoxicitása a Multi Drug Resistance 1 (MDR1) gén polimorfizmusával is összefüggésbe hozható, mivel a 3435 CT genotípus csökkentett kockázatot jelent (Haas 2006). Az efavirenz elsősorban a májban metabolizálódik. Az efavirenz clearance-e túlnyomórészt a citokróm 2B6-on (CYP2B6) keresztül 8-hidroxi-efavirenzté (8-OH-efavirenz) történik; ezenkívül a citokróm CYP2A6-on keresztül az a7-OH-efavirenz metabolithoz vezet (Avery 2012, di Iulio 2009, Markwalder 2001). CYP2B6 polimorfizmusokat figyeltek meg fekvőbetegeknél, ahol az efavirenzzel kapcsolatos mellékhatások gyakoribbak, és a gyógyszerelhagyással járnak. (Haas 2004, Ribaudo 2006). A CYP2B6 mellett az efavirenz kezelésének korai abbahagyását a közelmúltban a konstitutív androsztánreceptor polimorfizmusával is összefüggésbe hozták (Wyen 2011). Ebben a vizsgálatban az efavirenz plazma metabolit-koncentrációit a CYP2B6 és CYP2A6 státuszra vonatkozó farmakogenetikai adatokkal fogjuk korrelálni, hogy meghatározzuk ezeknek a metabolizáló enzimeknek az efavirenz koncentrációjában játszott szerepét idősebb HIV-fertőzött egyénekben. Célunk az lesz, hogy felmérjük, hogy a CYP2B6 és CYP2A6 státusz súlyosbítja-e az efavirenzzel kapcsolatos mellékhatásokat ebben az idősödő populációban.