EFV-farmacokinetiek en farmacogenomica bij oudere hiv-geïnfecteerde patiënten (EFV)

De Centers for Disease Control schatten dat tot 15% van de nieuw gediagnosticeerde gevallen van hiv-infectie zich voordoet bij mensen van 50 jaar of ouder. Tegen 2015 zal meer dan de helft van alle hiv-geïnfecteerden in de Verenigde Staten ouder zijn dan 50 jaar, niet alleen door nieuwe gevallen, maar ook door de sterk toegenomen levensduur als gevolg van antiretrovirale behandeling (High 2012). Beoordelingen van antiretrovirale farmacokinetiek bij oudere HIV-geïnfecteerde patiënten zijn zeer zeldzaam en er zijn geen specifieke doseringsrichtlijnen voor oudere patiënten in tegenstelling tot de algemene geriatrische populatie (Hanlon 2009). Studies bij oudere populaties tonen achteruitgang van het levermetabolisme en de renale klaring aan, waardoor doseringsaanpassingen nodig kunnen zijn voor geneesmiddelen die door de nieren worden uitgescheiden. Bovendien verandert de verminderde biologische beschikbaarheid als gevolg van veranderingen in geneesmiddeltransporters de farmacokinetiek van veel geneesmiddelen bij oudere populaties (Crawford 2010, Hilmer 2007). In een relevante studie van oudere HIV-geïnfecteerde patiënten toonden dalconcentraties van lopinavir van 44 proefpersonen aan dat hogere niveaus geassocieerd waren met hogere leeftijd (Crawford 2010). De auteurs concludeerden dat verminderde lopinavirklaring waarschijnlijk de reden was voor hogere dalconcentraties van lopinavir bij oudere patiënten. In een onderzoek onder 51 patiënten die darunavir kregen, stelde een univariate analyse vast dat elke 10 jaar de klaring (CL/F) van darunavir met 19% verlaagde (Dickinson 2011). Belangrijk is dat efavirenz niet zorgvuldig is geëvalueerd bij oudere patiënten, ook al is dit een van de meest voorgeschreven middelen, en wordt het aanbevolen in combinatie met andere geneesmiddelen als voorkeursregime door het Department of Health and Human Services (DHHS) en World Health. Organisatie WHO (WHO 2010, DHHS 2012).

Bijwerkingen op het centrale zenuwstelsel geassocieerd met efavirenz komen vaak voor en daarom wordt aanbevolen het geneesmiddel voor het slapengaan in te nemen (Sustiva-bijsluiter). Neuropsychologische prestaties en symptomen geassocieerd met efavirenz werden zorgvuldig geëvalueerd in AIDS Clinical Trials Group (ACTG) studie 5097s (Clifford 2009). We zijn van plan soortgelijke beoordelingen te gebruiken voor de voorgestelde studie, om vergelijking met historische controles mogelijk te maken. De beoordelingen omvatten vragenlijsten voor de beoordeling van slaap, depressie en angst. We zullen ook een korte reeks neuropsychologische tests uitvoeren waarvan is aangetoond dat ze gevoelig zijn voor hiv-gerelateerde neurocognitieve stoornissen.

Farmacogenetica kan ook een belangrijke rol spelen in de antiretrovirale farmacokinetiek bij de oudere bevolking. Van verschillende polymorfismen is aangetoond dat ze geassocieerd zijn met bijwerkingen van nucleoside reverse transcriptaseremmers (NRTI) (Tozzi 2010). De zeer sterke associatie tussen de overgevoeligheidsreactie voor abacavir en humaan leukocytenantigeen (HLA) type B*5701 is een uitstekend voorbeeld dat de klinische praktijk heeft veranderd (Mallal 2002). Niet-nucleoside reverse transcriptaseremmer (NNRTI) hepatotoxiciteit lijkt ook verband te houden met een Multi Drug Resistance 1 (MDR1)-genpolymorfisme, aangezien het 3435 CT-genotype een verminderd risico met zich meebrengt (Haas 2006). Efavirenz wordt voornamelijk via de lever gemetaboliseerd. De klaring van efavirenz vindt voornamelijk plaats via cytochroom 2B6 (CYP2B6) naar een 8-hydroxy-efavirenz (8-OH-efavirenz); daarnaast is er een daaropvolgende route via cytochroom CYP2A6 naar een 7-OH-efavirenz-metaboliet (Avery 2012, di Iulio 2009, Markwalder 2001). CYP2B6-polymorfismen zijn waargenomen bij patiënten met een verhoogde frequentie van efavirenz-gerelateerde bijwerkingen, en worden in verband gebracht met stopzetting van het gebruik van het geneesmiddel (Haas 2004, Ribaudo 2006). Naast CYP2B6 werd het vroegtijdig stoppen van de behandeling met efavirenz onlangs ook in verband gebracht met een polymorfisme in de constitutieve androstaanreceptor (Wyen 2011). Binnen deze studie zullen we de plasmametabolietconcentraties van efavirenz correleren met farmacogenetische gegevens over de CYP2B6- en CYP2A6-status om de rol van deze metaboliserende enzymen in de efavirenzconcentraties bij oudere HIV-geïnfecteerde personen te bepalen. Ons doel zal zijn om te beoordelen of de CYP2B6- en CYP2A6-status efavirenz-gerelateerde bijwerkingen verergeren bij deze vergrijzende bevolking.