EFV-Pharmakokinetik und Pharmakogenomik bei älteren HIV-infizierten Patienten (EFV)

Die Centers for Disease Control schätzen, dass bis zu 15 % der neu diagnostizierten HIV-Infektionsfälle bei Menschen im Alter von 50 Jahren oder älter auftreten. Bis 2015 wird mehr als die Hälfte aller HIV-infizierten Personen in den Vereinigten Staaten über 50 Jahre alt sein, nicht nur aufgrund neuer Fälle, sondern auch aufgrund der stark verlängerten Lebenserwartung aufgrund der antiretroviralen Behandlung (High 2012). Es gibt nur sehr wenige Untersuchungen zur antiretroviralen Pharmakokinetik bei älteren HIV-infizierten Patienten, und im Gegensatz zur allgemeinen geriatrischen Bevölkerung gibt es keine spezifischen Dosierungsrichtlinien für ältere Patienten (Hanlon 2009). Studien an älteren Bevölkerungsgruppen zeigen eine Abnahme des Leberstoffwechsels und der renalen Clearance, was möglicherweise eine Dosisanpassung der über die Niere ausgeschiedenen Arzneimittel erforderlich machen kann. Darüber hinaus verändert eine verminderte Bioverfügbarkeit aufgrund von Veränderungen der Arzneimitteltransporter die Pharmakokinetik vieler Arzneimittel in älteren Bevölkerungsgruppen (Crawford 2010, Hilmer 2007). In einer relevanten Studie mit älteren HIV-infizierten Patienten zeigten die Lopinavir-Talkonzentrationen bei 44 Probanden, dass höhere Werte mit einem höheren Alter verbunden waren (Crawford 2010). Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass eine verminderte Lopinavir-Clearance wahrscheinlich der Grund für höhere Lopinavir-Talkonzentrationen bei älteren Patienten war. In einer Studie mit 51 Patienten, die Darunavir erhielten, ergab eine univariate Analyse, dass alle 10 Jahre die Clearance (CL/F) von Darunavir um 19 % sank (Dickinson 2011). Wichtig ist, dass Efavirenz bei älteren Patienten nicht sorgfältig untersucht wurde, obwohl es eines der am häufigsten verschriebenen Mittel ist und vom Ministerium für Gesundheit und Soziale Dienste (DHHS) und der Weltgesundheitsbehörde in Kombination mit anderen Arzneimitteln als bevorzugte Therapie empfohlen wird Organisation WHO (WHO 2010, DHHS 2012).

Nebenwirkungen im Zentralnervensystem im Zusammenhang mit Efavirenz sind häufig. Aus diesem Grund wird empfohlen, das Arzneimittel vor dem Schlafengehen einzunehmen (Beipackzettel von Sustiva). Die neuropsychologische Leistung und die mit Efavirenz verbundenen Symptome wurden in der Studie 5097s der AIDS Clinical Trials Group (ACTG) sorgfältig bewertet (Clifford 2009). Wir planen, ähnliche Bewertungen für die vorgeschlagene Studie zu verwenden, um einen Vergleich mit historischen Kontrollen zu ermöglichen. Die Beurteilungen umfassen Fragebögen zur Beurteilung von Schlaf, Depression und Angstzuständen. Wir werden auch eine kurze Reihe neuropsychologischer Tests durchführen, die nachweislich empfindlich auf HIV-bedingte neurokognitive Beeinträchtigungen reagieren.

Die Pharmakogenetik könnte auch eine wichtige Rolle bei der antiretroviralen Pharmakokinetik in der älteren Bevölkerung spielen. Es wurde gezeigt, dass mehrere Polymorphismen mit Nebenwirkungen von Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTI) verbunden sind (Tozzi 2010). Der sehr starke Zusammenhang zwischen der Abacavir-Überempfindlichkeitsreaktion und dem humanen Leukozytenantigen (HLA) Typ B*5701 ist ein hervorragendes Beispiel, das die klinische Praxis verändert hat (Mallal 2002). Die Hepatotoxizität des nichtnukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitors (NNRTI) scheint auch mit einem Multi Drug Resistance 1 (MDR1)-Genpolymorphismus verbunden zu sein, da der 3435 CT-Genotyp ein geringeres Risiko mit sich bringt (Haas 2006). Efavirenz wird hauptsächlich in der Leber metabolisiert. Die Clearance von Efavirenz erfolgt überwiegend über Cytochrom 2B6 (CYP2B6) zu einem 8-Hydroxy-Efavirenz (8-OH-Efavirenz); Darüber hinaus gibt es einen Folgeweg über das Cytochrom CYP2A6 zum a7-OH-Efavirenz-Metaboliten (Avery 2012, di Iulio 2009, Markwalder 2001). CYP2B6-Polymorphismen wurden bei stationären Patienten mit einer erhöhten Häufigkeit von Efavirenz-bedingten Nebenwirkungen beobachtet und sind mit dem Absetzen des Arzneimittels verbunden (Haas 2004, Ribaudo 2006). Neben CYP2B6 wurde ein früher Therapieabbruch von Efavirenz kürzlich auch mit einem Polymorphismus im konstitutiven Androstanrezeptor in Verbindung gebracht (Wyen 2011). Im Rahmen dieser Studie werden wir die Plasmametabolitenkonzentrationen von Efavirenz mit pharmakogenetischen Daten zum CYP2B6- und CYP2A6-Status korrelieren, um die Rolle dieser metabolisierenden Enzyme bei den Efavirenz-Konzentrationen bei älteren HIV-infizierten Personen zu definieren. Unser Ziel wird es sein, zu beurteilen, ob der CYP2B6- und CYP2A6-Status Efavirenz-bedingte Nebenwirkungen in dieser alternden Bevölkerung verschlimmert.