Pharmacocinétique et pharmacogénomique de l'EFV chez les patients âgés infectés par le VIH (EFV)

Les Centers for Disease Control estiment que jusqu'à 15 % des cas d'infection à VIH nouvellement diagnostiqués concernent des personnes de 50 ans ou plus. D'ici 2015, plus de la moitié de toutes les personnes infectées par le VIH aux États-Unis seront âgées de plus de 50 ans, non seulement à cause de nouveaux cas, mais aussi de la durée de vie considérablement accrue due au traitement antirétroviral (High 2012). Les évaluations de la pharmacocinétique des antirétroviraux chez les patients âgés infectés par le VIH sont très peu nombreuses et il n'existe pas de directives posologiques spécifiques pour les patients âgés contrairement à la population gériatrique générale (Hanlon 2009). Des études sur des populations plus âgées démontrent des diminutions du métabolisme hépatique et de la clairance rénale, ce qui peut nécessiter des ajustements posologiques pour les médicaments éliminés par les reins. De plus, une diminution de la biodisponibilité due à des changements dans les transporteurs de médicaments modifie la pharmacocinétique de nombreux médicaments chez les populations âgées (Crawford 2010, Hilmer 2007). Dans une étude pertinente sur des patients âgés infectés par le VIH, les concentrations minimales de lopinavir de 44 sujets ont montré que des niveaux plus élevés étaient associés à un âge plus avancé (Crawford 2010). Les auteurs ont conclu que la diminution de la clairance du lopinavir était probablement la raison des concentrations minimales de lopinavir plus élevées chez les patients âgés. Dans une étude portant sur 51 patients recevant du darunavir, une analyse univariée a déterminé que tous les 10 ans réduisaient la clairance (CL/F) du darunavir de 19 % (Dickinson 2011). Il est important de noter que l'éfavirenz n'a pas été soigneusement évalué chez les patients âgés, même s'il s'agit de l'un des agents les plus couramment prescrits, et qu'il est recommandé en association avec d'autres médicaments comme traitement préféré par le ministère de la Santé et des Services sociaux (DHHS) et la Santé mondiale. Organisation OMS (OMS 2010, DHHS 2012).

Les effets secondaires sur le système nerveux central associés à l'éfavirenz sont courants, et pour cette raison, il est recommandé de prendre le médicament au coucher (notice Sustiva). Les performances neuropsychologiques et les symptômes associés à l'éfavirenz ont été soigneusement évalués dans l'étude 5097s du AIDS Clinical Trials Group (ACTG) (Clifford 2009). Nous prévoyons d'utiliser des évaluations similaires pour l'étude proposée, afin de permettre une comparaison avec des témoins historiques. Les évaluations comprennent des questionnaires pour l'évaluation du sommeil, de la dépression et de l'anxiété. Nous administrerons également une courte batterie de tests neuropsychologiques qui se sont avérés sensibles aux troubles neurocognitifs liés au VIH.

La pharmacogénétique peut également jouer un rôle important dans la pharmacocinétique des antirétroviraux dans la population âgée. Il a été démontré que plusieurs polymorphismes sont associés à des effets indésirables des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) (Tozzi 2010). La très forte association entre la réaction d'hypersensibilité à l'abacavir et l'antigène leucocytaire humain (HLA) de type B*5701 est un excellent exemple qui a changé la pratique clinique (Mallal 2002). L'hépatotoxicité des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) semble également être associée à un polymorphisme du gène Multi Drug Resistance 1 (MDR1), car le génotype 3435 CT confère un risque réduit (Haas 2006). L'éfavirenz est principalement métabolisé par voie hépatique. La clairance de l'éfavirenz se produit principalement via le cytochrome 2B6 (CYP2B6) en un 8-hydroxy-éfavirenz (8-OH-éfavirenz) ; en outre, il existe une voie ultérieure via le cytochrome CYP2A6 vers le métabolite a7-OH-Efavirenz (Avery 2012, di Iulio 2009, Markwalder 2001). Des polymorphismes du CYP2B6 ont été observés chez des patients hospitalisés avec une fréquence accrue d'effets secondaires liés à l'efavirenz et sont associés à l'arrêt du médicament. (Haas 2004, Ribaudo 2006). Outre le CYP2B6, l'arrêt précoce du traitement par l'éfavirenz a également été récemment associé à un polymorphisme du récepteur constitutif de l'androstane (Wyen 2011). Dans cette étude, nous corrélerons les concentrations plasmatiques des métabolites de l'efavirenz avec les données pharmacogénétiques sur le statut CYP2B6 et CYP2A6 afin de définir le rôle de ces enzymes métabolisantes dans les concentrations d'efavirenz chez les personnes âgées infectées par le VIH. Notre objectif sera d'évaluer si le statut CYP2B6 et CYP2A6 exacerbe les effets secondaires liés à l'efavirenz dans cette population vieillissante.