Фармакокинетика и фармакогеномика EFV у пожилых ВИЧ-инфицированных пациентов (EFV)

По оценкам Центров по контролю за заболеваниями, до 15% впервые диагностированных случаев ВИЧ-инфекции приходится на людей в возрасте 50 лет и старше. К 2015 году более половины всех ВИЧ-инфицированных в США будут старше 50 лет не только из-за новых случаев, но и из-за значительного увеличения продолжительности жизни благодаря антиретровирусному лечению (High 2012). Оценок фармакокинетики антиретровирусных препаратов у пожилых ВИЧ-инфицированных пациентов очень мало, и нет конкретных рекомендаций по дозированию для пожилых пациентов, в отличие от общей гериатрической популяции (Hanlon 2009). Исследования у пожилых людей демонстрируют снижение метаболизма в печени и почечного клиренса, что может потребовать коррекции доз препаратов, выводимых почками. Кроме того, снижение биодоступности из-за изменений в переносчиках лекарств влияет на фармакокинетику многих лекарств у пожилых людей (Crawford 2010, Hilmer 2007). В соответствующем исследовании пожилых ВИЧ-инфицированных пациентов минимальные концентрации лопинавира у 44 человек показали, что более высокие уровни были связаны с пожилым возрастом (Crawford 2010). Авторы пришли к выводу, что сниженный клиренс лопинавира, вероятно, был причиной более высоких минимальных концентраций лопинавира у пожилых пациентов. В исследовании 51 пациента, получавшего дарунавир, одномерный анализ показал, что каждые 10 лет клиренс (CL/F) дарунавира снижался на 19% (Dickinson 2011). Важно отметить, что эфавиренз не подвергался тщательной оценке у пожилых пациентов, даже несмотря на то, что это один из наиболее часто назначаемых препаратов, который рекомендуется в сочетании с другими препаратами в качестве предпочтительного режима лечения Министерством здравоохранения и социальных служб (DHHS) и Всемирным здравоохранением. Организация ВОЗ (WHO 2010, DHHS 2012).

Побочные эффекты со стороны центральной нервной системы, связанные с эфавиренцем, распространены, и по этой причине рекомендуется принимать препарат перед сном (вкладыш в упаковку Sustiva). Нейропсихологические показатели и симптомы, связанные с приемом эфавиренца, были тщательно оценены в исследовании 5097s Группы клинических исследований СПИДа (ACTG) (Clifford 2009). Мы планируем использовать аналогичные оценки для предлагаемого исследования, чтобы обеспечить возможность сравнения с историческими контролями. Оценки включают анкеты для оценки сна, депрессии и тревоги. Мы также проведем небольшую серию нейропсихологических тестов, которые показали свою чувствительность к нейрокогнитивным нарушениям, связанным с ВИЧ.

Фармакогенетика также может играть важную роль в фармакокинетике антиретровирусных препаратов у пожилых людей. Было показано, что несколько полиморфизмов связаны с побочными эффектами нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ) (Tozzi 2010). Очень сильная связь между реакцией гиперчувствительности на абакавир и человеческим лейкоцитарным антигеном (HLA) типа B*5701 является прекрасным примером, изменившим клиническую практику (Mallal 2002). Гепатотоксичность ненуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы (ННИОТ) также, по-видимому, связана с полиморфизмом гена множественной лекарственной устойчивости 1 (MDR1), поскольку генотип 3435 CT снижает риск (Haas 2006). Эфавиренз преимущественно метаболизируется в печени. Клиренс эфавиренза происходит преимущественно через цитохром 2B6 (CYP2B6) до 8-гидрокси-эфавиренза (8-ОН-эфавиренц); кроме того, существует последующий путь через цитохром CYP2A6 к метаболиту а7-ОН-эфавиренца (Avery 2012, di Iulio 2009, Markwalder 2001). Полиморфизмы CYP2B6 наблюдались у пациентов с повышенной частотой побочных эффектов, связанных с эфавиренцем, и связаны с отменой препарата. (Хаас 2004, Рибаудо 2006). В дополнение к CYP2B6, раннее прекращение лечения эфавирензом также недавно было связано с полиморфизмом конститутивного андростанового рецептора (Wyen 2011). В рамках этого исследования мы сопоставим концентрации метаболитов эфавиренза в плазме с фармакогенетическими данными о статусе CYP2B6 и CYP2A6, чтобы определить роль этих метаболизирующих ферментов в концентрациях эфавиренза у пожилых ВИЧ-инфицированных. Наша цель будет заключаться в том, чтобы оценить, усугубляют ли статус CYP2B6 и CYP2A6 побочные эффекты, связанные с эфавиренцем, у этой стареющей популяции.