EFV farmakokinetikk og farmakogenomikk hos eldre HIV-infiserte pasienter (EFV)

Centers for Disease Control anslår at opptil 15 % av nylig diagnostiserte tilfeller av HIV-infeksjon er blant personer 50 år eller eldre. Innen 2015 vil mer enn halvparten av alle HIV-infiserte individer i USA være over 50 år, ikke bare fra nye tilfeller, men den sterkt økte levetiden på grunn av antiretroviral behandling (High 2012). Vurderinger av antiretroviral farmakokinetikk hos eldre HIV-infiserte pasienter er svært få, og det er ingen spesifikke doseringsretningslinjer for eldre pasienter i motsetning til den generelle geriatriske populasjonen (Hanlon 2009). Studier i eldre populasjoner viser reduksjoner i levermetabolisme og renal clearance, noe som kan kreve dosejusteringer for legemidler som elimineres av nyrene. I tillegg endrer redusert biotilgjengelighet på grunn av endringer i legemiddeltransportører farmakokinetikken til mange legemidler i eldre populasjoner (Crawford 2010, Hilmer 2007). I en relevant studie av eldre HIV-infiserte pasienter, viste bunnkonsentrasjoner av lopinavir fra 44 forsøkspersoner at høyere nivåer var assosiert med høyere alder (Crawford 2010). Forfatterne konkluderte med at redusert lopinavirclearance sannsynligvis var årsaken til høyere bunnkonsentrasjoner av lopinavir hos eldre pasienter. I en studie av 51 pasienter som fikk darunavir, viste en univariat analyse at hvert 10. års alder reduserte clearance (CL/F) av darunavir med 19 % (Dickinson 2011). Viktigere er at efavirenz ikke har blitt nøye evaluert hos eldre pasienter, selv om dette er et av de mest foreskrevne midlene, og anbefales i kombinasjon med andre legemidler som et foretrukket regime av Department of Health and Human Services (DHHS) og World Health Organisasjon WHO (WHO 2010, DHHS 2012).

Sentralnervesystemets bivirkninger forbundet med efavirenz er vanlige, og av denne grunn anbefales det at legemidlet tas ved sengetid (Sustiva pakningsvedlegg). Nevropsykologisk ytelse og symptomer assosiert med efavirenz ble nøye evaluert i AIDS Clinical Trials Group (ACTG) studie 5097s (Clifford 2009). Vi planlegger å bruke lignende vurderinger for den foreslåtte studien, for å tillate sammenligning med historiske kontroller. Vurderingene inkluderer spørreskjemaer for vurdering av søvn, depresjon og angst. Vi vil også administrere et kort batteri med nevropsykologiske tester som har vist seg å være følsomme for HIV-relatert nevrokognitiv svikt.

Farmakogenetikk kan også spille en viktig rolle i antiretroviral farmakokinetikk hos den eldre befolkningen. Flere polymorfismer har vist seg å være assosiert med uønskede effekter på nukleosid revers transkriptasehemmere (NRTI) (Tozzi 2010). Den meget sterke assosiasjonen mellom abakavir-overfølsomhetsreaksjonen og Human Leukocyte Antigen (HLA) type B*5701 er et utmerket eksempel som har endret klinisk praksis (Mallal 2002). Nonnukleosid revers transkriptasehemmer (NNRTI) hepatotoksisitet ser også ut til å være assosiert med en Multi Drug Resistance 1 (MDR1)-genpolymorfisme ettersom 3435 CT genotypen gir redusert risiko (Haas 2006). Efavirenz metaboliseres hovedsakelig hepatisk. Clearance av efavirenz skjer hovedsakelig via cytokrom 2B6 (CYP2B6) til en 8-hydroksy-efavirenz (8-OH-efavirenz); i tillegg er det en påfølgende vei via cytokrom CYP2A6 til a7-OH-Efavirenz-metabolitt (Avery 2012, di Iulio 2009, Markwalder 2001). CYP2B6-polymorfismer har blitt observert inneliggende pasienter med økt frekvens av efavirenz-relaterte bivirkninger, og er assosiert med legemiddelavbrudd, og (Haas 2004, Ribaudo 2006). I tillegg til CYP2B6 ble tidlig seponering av efavirenz også nylig assosiert med en polymorfisme i den konstitutive androstanreseptoren (Wyen 2011). Innenfor denne studien vil vi korrelere efavirenz plasmametabolittkonsentrasjoner med farmakogenetiske data om CYP2B6 og CYP2A6 status for å definere rollen til disse metaboliserende enzymene i efavirenzkonsentrasjoner hos eldre HIV-infiserte individer. Vårt mål vil være å vurdere om CYP2B6- og CYP2A6-status forverrer efavirenz-relaterte bivirkninger i denne aldrende befolkningen.