EFV farmakokinetik og farmakogenomi hos ældre HIV-inficerede patienter (EFV)

Centers for Disease Control anslår, at op til 15 % af nydiagnosticerede tilfælde af HIV-infektion er blandt personer på 50 år eller ældre. I 2015 vil mere end halvdelen af ​​alle HIV-smittede personer i USA være >50 år gamle, ikke kun fra nye tilfælde, men den stærkt forlængede levetid på grund af antiretroviral behandling (High 2012). Vurderinger af antiretroviral farmakokinetik hos ældre HIV-inficerede patienter er meget få, og der er ingen specifikke doseringsvejledninger til ældre patienter i modsætning til den generelle geriatriske population (Hanlon 2009). Undersøgelser i ældre populationer viser fald i levermetabolisme og renal clearance, hvilket kan kræve dosisjusteringer for lægemidler, der elimineres af nyrerne. Derudover ændrer nedsat biotilgængelighed på grund af ændringer i lægemiddeltransportører farmakokinetikken af ​​mange lægemidler i ældre populationer (Crawford 2010, Hilmer 2007). I en relevant undersøgelse af ældre HIV-inficerede patienter viste dalkoncentrationer af lopinavir fra 44 forsøgspersoner, at højere niveauer var forbundet med ældre alder (Crawford 2010). Forfatterne konkluderede, at nedsat lopinavirclearance sandsynligvis var årsagen til højere laveste lopinavirkoncentrationer hos ældre patienter. I en undersøgelse af 51 patienter, der fik darunavir, fastslog en univariat analyse, at hvert 10. års alder sænkede clearance (CL/F) af darunavir med 19 % (Dickinson 2011). Det er vigtigt, at efavirenz ikke er blevet nøje evalueret hos ældre patienter, selvom dette er et af de mest almindeligt ordinerede midler, og det anbefales i kombination med andre lægemidler som et foretrukket regime af Department of Health and Human Services (DHHS) og World Health Organisation WHO (WHO 2010, DHHS 2012).

Bivirkninger fra centralnervesystemet forbundet med efavirenz er almindelige, og af denne grund anbefales det, at lægemidlet tages ved sengetid (Sustiva indlægsseddel). Neuropsykologisk ydeevne og symptomer forbundet med efavirenz blev nøje evalueret i AIDS Clinical Trials Group (ACTG) undersøgelse 5097s (Clifford 2009). Vi planlægger at bruge lignende vurderinger til den foreslåede undersøgelse for at give mulighed for sammenligning med historiske kontroller. Vurderingerne omfatter spørgeskemaer til vurdering af søvn, depression og angst. Vi vil også administrere et kort batteri af neuropsykologiske tests, som har vist sig at være følsomme over for HIV-relateret neurokognitiv svækkelse.

Farmakogenetik kan også spille en vigtig rolle i antiretroviral farmakokinetik hos den ældre befolkning. Adskillige polymorfier har vist sig at være forbundet med uønskede virkninger af nukleosid revers transkriptasehæmmere (NRTI) (Tozzi 2010). Den meget stærke sammenhæng mellem abacavir-overfølsomhedsreaktionen og Human Leukocyte Antigen (HLA) type B*5701 er et glimrende eksempel, der har ændret klinisk praksis (Mallal 2002). Nonnukleosid revers transkriptasehæmmer (NNRTI) hepatotoksicitet ser også ud til at være forbundet med en Multi Drug Resistance 1 (MDR1) genpolymorfi, da 3435 CT genotypen giver reduceret risiko (Haas 2006). Efavirenz metaboliseres primært hepatisk. Clearance af efavirenz sker overvejende via Cytochrom 2B6 (CYP2B6) til en 8-hydroxy-efavirenz (8-OH-Efavirenz); derudover er der en efterfølgende pathway via cytochrom CYP2A6 til a7-OH-Efavirenz metabolit (Avery 2012, di Iulio 2009, Markwalder 2001). CYP2B6 polymorfismer er blevet observeret hos indlagte patienter med øget hyppighed af efavirenz-relaterede bivirkninger, og er forbundet med lægemiddelafbrydelser, og (Haas 2004, Ribaudo 2006). Ud over CYP2B6 blev tidlig behandlingsophør af efavirenz også for nylig forbundet med en polymorfi i den konstitutive androstanreceptor (Wyen 2011). Inden for denne undersøgelse vil vi korrelere efavirenz plasmametabolitkoncentrationer med farmakogenetiske data om CYP2B6 og CYP2A6 status for at definere disse metaboliserende enzymers rolle i efavirenz koncentrationer hos ældre HIV-inficerede individer. Vores mål vil være at vurdere, om CYP2B6- og CYP2A6-status forværrer efavirenz-relaterede bivirkninger i denne aldrende befolkning.