高齢の HIV 感染患者における EFV 薬物動態学および薬理ゲノミクス (EFV)

アメリカ疾病予防管理センターは、新たに HIV 感染症と診断された症例の最大 15% が 50 歳以上の人々であると推定しています。 2015 年までに、新規感染者だけでなく、抗レトロウイルス治療による寿命の大幅な延長により、米国の HIV 感染者の半数以上が 50 歳以上になるでしょう (High 2012)。 高齢の HIV 感染患者における抗レトロウイルス薬の薬物動態の評価は非常に少なく、一般的な高齢者集団とは対照的に、高齢患者に対する具体的な投与ガイドラインはありません (Hanlon 2009)。 高齢者を対象とした研究では、肝臓の代謝と腎臓のクリアランスの低下が実証されており、腎臓から排出される薬剤の用量調整が必要になる可能性があります。 さらに、薬物輸送体の変化による生物学的利用能の低下により、高齢者集団における多くの薬物の薬物動態が変化する(Crawford 2010、Hilmer 2007)。 高齢の HIV 感染患者を対象とした関連研究では、44 人​​の被験者のトラフ ロピナビル濃度から、高レベルは高齢と関連していることが示されました (Crawford 2010)。 著者らは、ロピナビルクリアランスの低下が、高齢患者におけるロピナビルトラフ濃度の上昇の原因である可能性が高いと結論付けた。 ダルナビルを投与されている51人の患者を対象とした研究では、単変量解析により、10歳ごとにダルナビルのクリアランス(CL/F)が19%低下することが判明した(Dickinson 2011)。 重要なのは、エファビレンツは最も一般的に処方される薬剤の1つであるにもかかわらず、高齢患者に対する慎重な評価は行われておらず、保健福祉省（DHHS）および世界保健機関によって優先レジメンとして他の薬剤との併用が推奨されているということです。組織 WHO (WHO 2010、DHHS 2012)。

エファビレンツに関連する中枢神経系の副作用は一般的であり、このため、この薬は就寝時に服用することが推奨されています（Sustivaの添付文書）。 エファビレンツに関連する神経心理学的パフォーマンスと症状は、AIDS Clinical Trials Group (ACTG) 研究 5097s (Clifford 2009) で慎重に評価されました。 過去の対照との比較を可能にするために、提案された研究にも同様の評価を使用する予定です。 評価には、睡眠、うつ病、不安を評価するためのアンケートが含まれます。 また、HIV 関連の神経認知障害に敏感であることがわかっている神経心理学的検査を短期間で実施します。

薬理遺伝学も、高齢者における抗レトロウイルス薬の薬物動態において重要な役割を果たしている可能性があります。 いくつかの多型は、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤 (NRTI) に対する副作用と関連していることが示されています (Tozzi 2010)。 アバカビル過敏症反応とヒト白血球抗原 (HLA) タイプ B*5701 との非常に強い関連性は、臨床実践を変えた優れた例です (Mallal 2002)。 非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤 (NNRTI) の肝毒性も、3435 CT 遺伝子型がリスクの低下をもたらすため、多剤耐性 1 (MDR1) 遺伝子多型と関連しているようです (Haas 2006)。 エファビレンツは主に肝臓で代謝されます。 エファビレンツのクリアランスは、主にシトクロム 2B6 (CYP2B6) を介して 8-ヒドロキシ-エファビレンツ (8-OH-エファビレンツ) に変換されます。さらに、シトクロム CYP2A6 を介してα7-OH-エファビレンツ代謝産物に至る経路も存在します (Avery 2012、di Iulio 2009、Markwalder 2001)。CYP2B6 多型は入院患者で観察され、エファビレンツ関連の副作用の頻度が増加しており、投薬中止と関連しています。 (ハース 2004、リバウド 2006)。 CYP2B6 に加えて、エファビレンツの治療の早期中止も、構成的アンドロスタン受容体の多型と最近関連していることが判明しました (Wyen 2011)。 この研究では、高齢の HIV 感染者のエファビレンツ濃度におけるこれらの代謝酵素の役割を明らかにするために、エファビレンツの血漿代謝物濃度を CYP2B6 および CYP2A6 の状態に関する薬理遺伝学的データと相関させます。 私たちの目標は、CYP2B6 および CYP2A6 の状態がこの高齢化人口におけるエファビレンツ関連の副作用を悪化させるかどうかを評価することです。