Farmacocinética y farmacogenómica del EFV en pacientes mayores infectados por el VIH (EFV)

Los Centros para el Control de Enfermedades estiman que hasta el 15% de los casos recién diagnosticados de infección por VIH se encuentran entre personas de 50 años o más. Para 2015, más de la mitad de todas las personas infectadas por el VIH en los Estados Unidos tendrán más de 50 años, no solo por los casos nuevos, sino también por el gran aumento de la esperanza de vida debido al tratamiento antirretroviral (High 2012). Las evaluaciones de la farmacocinética de los antirretrovirales en pacientes mayores con infección por VIH son muy pocas y no existen pautas de dosificación específicas para pacientes mayores en contraste con la población geriátrica general (Hanlon 2009). Los estudios en poblaciones de mayor edad demuestran disminuciones en el metabolismo hepático y la depuración renal, lo que puede requerir ajustes de dosis para los fármacos eliminados por vía renal. Además, la disminución de la biodisponibilidad debido a cambios en los transportadores de fármacos altera la farmacocinética de muchos fármacos en poblaciones de mayor edad (Crawford 2010, Hilmer 2007). En un estudio relevante de pacientes mayores infectados por el VIH, las concentraciones mínimas de lopinavir de 44 sujetos mostraron que los niveles más altos se asociaron con la edad avanzada (Crawford 2010). Los autores concluyeron que la disminución de la depuración de lopinavir probablemente sea la razón de las concentraciones mínimas más altas de lopinavir en pacientes mayores. En un estudio de 51 pacientes que recibieron darunavir, un análisis univariado determinó que cada 10 años de edad se reducía el aclaramiento (CL/F) de darunavir en un 19% (Dickinson 2011). Es importante destacar que el efavirenz no se ha evaluado detenidamente en pacientes mayores, a pesar de que este es uno de los agentes recetados con mayor frecuencia, y el Departamento de Salud y Servicios Humanos (DHHS, por sus siglas en inglés) y World Health lo recomiendan en combinación con otros medicamentos como régimen preferido. Organización OMS (OMS 2010, DHHS 2012).

Los efectos secundarios del sistema nervioso central asociados con efavirenz son comunes y, por esta razón, se recomienda tomar el medicamento a la hora de acostarse (prospecto de Sustiva). El rendimiento neuropsicológico y los síntomas asociados con efavirenz se evaluaron cuidadosamente en el estudio 5097s del AIDS Clinical Trials Group (ACTG) (Clifford 2009). Planeamos usar evaluaciones similares para el estudio propuesto, para permitir la comparación con controles históricos. Las evaluaciones incluyen cuestionarios para evaluar el sueño, la depresión y la ansiedad. También administraremos una batería corta de pruebas neuropsicológicas que han demostrado ser sensibles al deterioro neurocognitivo relacionado con el VIH.

La farmacogenética también puede desempeñar un papel importante en la farmacocinética de los antirretrovirales en la población de edad avanzada. Se ha demostrado que varios polimorfismos están asociados con los efectos adversos de los inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de los nucleósidos (INTI) (Tozzi 2010). La fuerte asociación entre la reacción de hipersensibilidad al abacavir y el antígeno leucocitario humano (HLA) tipo B*5701 es un excelente ejemplo que ha cambiado la práctica clínica (Mallal 2002). La hepatotoxicidad por inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos (NNRTI) también parece estar asociada con un polimorfismo del gen de resistencia a múltiples fármacos 1 (MDR1) ya que el genotipo 3435 CT confiere un riesgo reducido (Haas 2006). Efavirenz se metaboliza principalmente en el hígado. El aclaramiento de efavirenz se produce predominantemente a través del citocromo 2B6 (CYP2B6) a 8-hidroxi-efavirenz (8-OH-Efavirenz); además, existe una vía posterior a través del citocromo CYP2A6 al metabolito a7-OH-Efavirenz (Avery 2012, di Iulio 2009, Markwalder 2001). Se han observado polimorfismos de CYP2B6 en pacientes con mayor frecuencia de efectos secundarios relacionados con efavirenz y están asociados con la interrupción del fármaco. (Haas 2004, Ribaudo 2006). Además de CYP2B6, la interrupción temprana del tratamiento con efavirenz también se asoció recientemente con un polimorfismo en el receptor de androstano constitutivo (Wyen 2011). Dentro de este estudio, correlacionaremos las concentraciones de metabolitos plasmáticos de efavirenz con datos farmacogenéticos sobre el estado de CYP2B6 y CYP2A6 para definir el papel de estas enzimas metabolizadoras en las concentraciones de efavirenz en personas mayores infectadas por el VIH. Nuestro objetivo será evaluar si el estado de CYP2B6 y CYP2A6 exacerba los efectos secundarios relacionados con efavirenz en esta población que envejece.