Farmakokinetyka i farmakogenomika EFV u starszych pacjentów zakażonych wirusem HIV (EFV)

Centrum Kontroli Chorób szacuje, że do 15% nowo zdiagnozowanych przypadków zakażenia wirusem HIV dotyczy osób w wieku 50 lat lub starszych. Do 2015 roku ponad połowa wszystkich osób zakażonych wirusem HIV w Stanach Zjednoczonych będzie miała więcej niż 50 lat, nie tylko z powodu nowych przypadków, ale także znacznego wydłużenia życia dzięki leczeniu antyretrowirusowemu (High 2012). Oceny farmakokinetyki leków przeciwretrowirusowych u starszych pacjentów zakażonych wirusem HIV są bardzo nieliczne i nie ma konkretnych wytycznych dotyczących dawkowania dla starszych pacjentów, w przeciwieństwie do ogólnej populacji geriatrycznej (Hanlon 2009). Badania na starszych populacjach wykazują zmniejszenie metabolizmu wątrobowego i klirensu nerkowego, co może wymagać dostosowania dawki leków wydalanych przez nerki. Dodatkowo, zmniejszona biodostępność spowodowana zmianami w transporterach leków zmienia farmakokinetykę wielu leków w starszych populacjach (Crawford 2010, Hilmer 2007). W odpowiednim badaniu starszych pacjentów zakażonych wirusem HIV minimalne stężenia lopinawiru u 44 osób wykazały, że wyższe poziomy były związane ze starszym wiekiem (Crawford 2010). Autorzy doszli do wniosku, że zmniejszony klirens lopinawiru był prawdopodobnie przyczyną wyższych minimalnych stężeń lopinawiru u starszych pacjentów. W badaniu obejmującym 51 pacjentów otrzymujących darunawir, jednoczynnikowa analiza wykazała, że ​​każde 10 lat zmniejszało klirens (CL/F) darunawiru o 19% (Dickinson 2011). Co ważne, efawirenz nie był dokładnie oceniany u starszych pacjentów, mimo że jest to jeden z najczęściej przepisywanych leków i jest zalecany w połączeniu z innymi lekami jako preferowany schemat przez Departament Zdrowia i Opieki Społecznej (DHHS) i World Health Organizacja WHO (WHO 2010, DHHS 2012).

Działania niepożądane ze strony ośrodkowego układu nerwowego związane z efawirenzem są częste, dlatego zaleca się przyjmowanie leku przed snem (ulotka dołączona do opakowania Sustiva). Skuteczność neuropsychologiczna i objawy związane z efawirenzem zostały dokładnie ocenione w badaniu AIDS Clinical Trials Group (ACTG) 5097s (Clifford 2009). Planujemy zastosować podobne oceny w proponowanym badaniu, aby umożliwić porównanie z historycznymi kontrolami. Oceny obejmują kwestionariusze do oceny snu, depresji i lęku. Przeprowadzimy również krótką serię testów neuropsychologicznych, które okazały się wrażliwe na związane z HIV upośledzenie funkcji poznawczych.

Farmakogenetyka może również odgrywać ważną rolę w farmakokinetyce leków przeciwretrowirusowych w starszej populacji. Wykazano, że kilka polimorfizmów jest związanych z działaniami niepożądanymi nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (NRTI) (Tozzi 2010). Bardzo silny związek między reakcją nadwrażliwości na abakawir a ludzkim antygenem leukocytarnym (HLA) typu B*5701 jest doskonałym przykładem, który zmienił praktykę kliniczną (Mallal 2002). Wydaje się, że hepatotoksyczność nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (NNRTI) jest również związana z polimorfizmem genu oporności wielolekowej 1 (MDR1), ponieważ genotyp 3435 CT wiąże się ze zmniejszonym ryzykiem (Haas 2006). Efawirenz jest metabolizowany głównie w wątrobie. Klirens efawirenzu zachodzi głównie przez cytochrom 2B6 (CYP2B6) do 8-hydroksy-efawirenzu (8-OH-efawirenz); dodatkowo istnieje dalszy szlak poprzez cytochrom CYP2A6 do metabolitu a7-OH-efawirenzu (Avery 2012, di Iulio 2009, Markwalder 2001). Polimorfizmy CYP2B6 obserwowano u pacjentów ze zwiększoną częstością działań niepożądanych związanych z efawirenzem i są one związane z odstawieniem leku (Haas 2004, Ribaudo 2006). Oprócz CYP2B6, wczesne przerwanie leczenia efawirenzem było ostatnio również związane z polimorfizmem konstytutywnego receptora androstanowego (Wyen 2011). W ramach tego badania będziemy skorelować stężenia metabolitów efawirenzu w osoczu z danymi farmakogenetycznymi dotyczącymi statusu CYP2B6 i CYP2A6 w celu określenia roli tych enzymów metabolizujących w stężeniach efawirenzu u starszych osób zakażonych wirusem HIV. Naszym celem będzie ocena, czy status CYP2B6 i CYP2A6 nasila działania niepożądane związane z efawirenzem w tej starzejącej się populacji.