Farmakokinetika a farmakogenomika EFV u starších pacientů infikovaných HIV (EFV)

Centers for Disease Control odhaduje, že až 15 % nově diagnostikovaných případů infekce HIV je mezi lidmi ve věku 50 let nebo staršími. Do roku 2015 bude více než polovina všech jedinců infikovaných virem HIV ve Spojených státech ve věku > 50 let, a to nejen kvůli novým případům, ale také díky výrazně prodloužené délce života v důsledku antiretrovirové léčby (High 2012). Hodnocení antiretrovirové farmakokinetiky u starších pacientů infikovaných HIV je velmi málo a na rozdíl od obecné geriatrické populace neexistují žádné specifické pokyny pro dávkování pro starší pacienty (Hanlon 2009). Studie na starších populacích prokazují pokles jaterního metabolismu a renální clearance, což může vyžadovat úpravu dávkování léků eliminovaných ledvinami. Snížená biologická dostupnost v důsledku změn v transportérech léků navíc mění farmakokinetiku mnoha léků ve starší populaci (Crawford 2010, Hilmer 2007). V relevantní studii u starších pacientů infikovaných HIV minimální koncentrace lopinaviru u 44 subjektů ukázaly, že vyšší hladiny byly spojeny s vyšším věkem (Crawford 2010). Autoři dospěli k závěru, že snížená clearance lopinaviru byla pravděpodobně důvodem vyšších minimálních koncentrací lopinaviru u starších pacientů. Ve studii 51 pacientů užívajících darunavir jednorozměrná analýza stanovila, že každých 10 let věku snižuje clearance (CL/F) darunaviru o 19 % (Dickinson 2011). Důležité je, že efavirenz nebyl pečlivě hodnocen u starších pacientů, i když jde o jeden z nejčastěji předepisovaných léků, a je doporučen v kombinaci s jinými léky jako preferovaný režim ministerstvem zdravotnictví a sociálních služeb (DHHS) a organizací World Health Organizace WHO (WHO 2010, DHHS 2012).

Nežádoucí účinky na centrální nervový systém spojené s efavirenzem jsou časté, a z tohoto důvodu se doporučuje užívat lék před spaním (příbalový leták Sustiva). Neuropsychologická výkonnost a symptomy spojené s efavirenzem byly pečlivě hodnoceny ve studii AIDS Clinical Trials Group (ACTG) 5097s (Clifford 2009). Plánujeme použít podobná hodnocení pro navrhovanou studii, abychom umožnili srovnání s historickými kontrolami. Hodnocení zahrnují dotazníky pro hodnocení spánku, deprese a úzkosti. Rovněž provedeme krátkou baterii neuropsychologických testů, u kterých bylo prokázáno, že jsou citlivé na neurokognitivní poruchy související s HIV.

Farmakogenetika může také hrát důležitou roli v antiretrovirové farmakokinetice u starší populace. Bylo prokázáno, že několik polymorfismů je spojeno s nežádoucími účinky nukleosidových inhibitorů reverzní transkriptázy (NRTI) (Tozzi 2010). Velmi silná souvislost mezi reakcí přecitlivělosti na abakavir a lidským leukocytárním antigenem (HLA) typu B*5701 je vynikajícím příkladem, který změnil klinickou praxi (Mallal 2002). Hepatotoxicita nenukleosidového inhibitoru reverzní transkriptázy (NNRTI) se také zdá být spojena s polymorfismem genu multidrugové rezistence 1 (MDR1), protože genotyp 3435 CT přináší snížené riziko (Haas 2006). Efavirenz je primárně metabolizován játry. K clearance efavirenzu dochází převážně prostřednictvím cytochromu 2B6 (CYP2B6) na 8-hydroxy-efavirenz (8-OH-Efavirenz); navíc existuje následná cesta přes cytochrom CYP2A6 k metabolitu a7-OH-Efavirenz (Avery 2012, di Iulio 2009, Markwalder 2001). Polymorfismy CYP2B6 byly pozorovány u hospitalizovaných pacientů se zvýšenou frekvencí vedlejších účinků souvisejících s efavirenzem a jsou spojeny s vysazením léku (Haas 2004, Ribaudo 2006). Kromě CYP2B6 bylo předčasné ukončení léčby efavirenzem nedávno také spojeno s polymorfismem konstitutivního androstanového receptoru (Wyen 2011). V rámci této studie budeme korelovat koncentrace metabolitu efavirenzu v plazmě s farmakogenetickými údaji o stavu CYP2B6 a CYP2A6, abychom definovali úlohu těchto metabolizujících enzymů v koncentracích efavirenzu u starších jedinců infikovaných HIV. Naším cílem bude posoudit, zda status CYP2B6 a CYP2A6 zhoršuje vedlejší účinky související s efavirenzem u této stárnoucí populace.