EFV:n farmakokinetiikka ja farmakogenomiikka vanhemmilla HIV-tartunnan saaneilla potilailla (EFV)

Centers for Disease Control arvioi, että jopa 15 prosenttia äskettäin todetuista HIV-tartuntatapauksista on 50-vuotiaiden tai sitä vanhempien keskuudessa. Vuoteen 2015 mennessä yli puolet kaikista HIV-tartunnan saaneista Yhdysvalloissa on yli 50-vuotiaita, ei pelkästään uusien tapausten, vaan myös antiretroviraalisen hoidon aiheuttaman huomattavasti pidentyneen eliniän vuoksi (High 2012). Antiretroviraalista farmakokinetiikkaa iäkkäillä HIV-tartunnan saaneilla potilailla on arvioitu hyvin vähän, eikä iäkkäille potilaille ole olemassa erityisiä annosteluohjeita, toisin kuin yleisessä iäkkäässä väestössä (Hanlon 2009). Ikääntyneillä potilailla tehdyt tutkimukset osoittavat maksan metabolian ja munuaispuhdistuman vähenemisen, mikä saattaa edellyttää munuaisten kautta eliminoituvien lääkkeiden annostuksen säätämistä. Lisäksi lääkekuljettajien muutoksista johtuva vähentynyt biologinen hyötyosuus muuttaa monien lääkkeiden farmakokinetiikkaa vanhemmissa populaatioissa (Crawford 2010, Hilmer 2007). Vanhemmilla HIV-tartunnan saaneilla potilailla tehdyssä asiaankuuluvassa tutkimuksessa lopinaviirin pienimmät pitoisuudet 44 koehenkilöllä osoittivat, että korkeammat pitoisuudet liittyivät ikääntymiseen (Crawford 2010). Kirjoittajat päättelivät, että lopinaviirin puhdistuman väheneminen oli todennäköisesti syy korkeampiin lopinaviirin vähimmäispitoisuuksiin iäkkäillä potilailla. Tutkimuksessa, johon osallistui 51 darunaviiria saavaa potilasta, yksimuuttujaanalyysi osoitti, että joka 10 vuoden ikä alensi darunaviirin puhdistumaa (CL/F) 19 % (Dickinson 2011). Tärkeää on, että efavirentsia ei ole arvioitu huolellisesti iäkkäillä potilailla, vaikka tämä onkin yksi yleisimmin määrätyistä lääkeaineista, ja Department of Health and Human Services (DHHS) ja World Health suosittelevat sitä yhdessä muiden lääkkeiden kanssa. Organisaatio WHO (WHO 2010, DHHS 2012).

Efavirentsiin liittyvät keskushermostoon liittyvät sivuvaikutukset ovat yleisiä, ja tästä syystä on suositeltavaa ottaa lääke nukkumaan mennessä (Sustiva pakkausseloste). Efavirentsiin liittyvää neuropsykologista suorituskykyä ja oireita arvioitiin huolellisesti AIDS Clinical Trials Groupin (ACTG) tutkimuksessa 5097s (Clifford 2009). Aiomme käyttää samanlaisia ​​arvioita ehdotetussa tutkimuksessa, jotta voimme verrata niitä historiallisiin kontrolleihin. Arvioinnit sisältävät kyselylomakkeita unen, masennuksen ja ahdistuksen arvioimiseksi. Suoritamme myös lyhyen neuropsykologisen testin, jonka on osoitettu olevan herkkä HIV:hen liittyville neurokognitiivisille häiriöille.

Farmakogenetiikka voi myös olla tärkeä rooli antiretroviraalisessa farmakokinetiikassa vanhemmalla väestöllä. Useiden polymorfismien on osoitettu liittyvän haitallisiin vaikutuksiin nukleosidikäänteiskopioijaentsyymin estäjiin (NRTI) (Tozzi 2010). Erittäin vahva yhteys abakaviiri-yliherkkyysreaktion ja ihmisen leukosyyttiantigeenin (HLA) tyypin B*5701 välillä on erinomainen esimerkki, joka on muuttanut kliinistä käytäntöä (Mallal 2002). Ei-nukleosidisen käänteiskopioijaentsyymin estäjän (NNRTI) maksatoksisuus näyttää myös liittyvän Multi Drug Resistance 1 (MDR1) -geenin polymorfismiin, koska 3435 CT -genotyyppi antaa pienentyneen riskin (Haas 2006). Efavirentsi metaboloituu pääasiassa maksassa. Efavirentsin puhdistuma tapahtuu pääasiassa sytokromi 2B6:n (CYP2B6) kautta 8-hydroksiefavirentsiksi (8-OH-efavirentsiksi); lisäksi on myöhempi reitti sytokromin CYP2A6:n kautta a7-OH-efavirentsi-metaboliitiksi (Avery 2012, di Iulio 2009, Markwalder 2001). CYP2B6-polymorfismeja on havaittu sairaalapotilailla, joilla on lisääntynyt efavirentsiin liittyvien sivuvaikutusten esiintymistiheys, ja ne liittyvät lääkkeen lopettamiseen. (Haas 2004, Ribaudo 2006). CYP2B6:n lisäksi efavirentsin varhaiseen hoidon lopettamiseen liitettiin äskettäin myös konstitutiivisen androstaanireseptorin polymorfismi (Wyen 2011). Tässä tutkimuksessa korreloimme efavirentsin plasmametaboliitin pitoisuudet CYP2B6- ja CYP2A6-statusta koskevien farmakogeneettisten tietojen kanssa määrittääksemme näiden metaboloivien entsyymien roolin efavirentsipitoisuuksissa vanhemmilla HIV-tartunnan saaneilla henkilöillä. Tavoitteemme on arvioida, pahentavatko CYP2B6- ja CYP2A6-status efavirentsiin liittyviä sivuvaikutuksia tässä ikääntyvässä väestössä.