Farmacocinetica e farmacogenomica dell'EFV nei pazienti anziani con infezione da HIV (EFV)

I Centers for Disease Control stimano che fino al 15% dei casi di nuova diagnosi di infezione da HIV riguardi persone di età pari o superiore a 50 anni. Entro il 2015, più della metà di tutti gli individui con infezione da HIV negli Stati Uniti avrà un'età superiore ai 50 anni, non solo per i nuovi casi, ma anche per il notevole aumento della durata della vita dovuto al trattamento antiretrovirale (High 2012). Le valutazioni della farmacocinetica antiretrovirale nei pazienti anziani con infezione da HIV sono molto poche e non esistono linee guida specifiche per il dosaggio per i pazienti anziani rispetto alla popolazione geriatrica generale (Hanlon 2009). Gli studi nelle popolazioni più anziane dimostrano diminuzioni del metabolismo epatico e della clearance renale, che possono richiedere aggiustamenti del dosaggio per i farmaci eliminati dal rene. Inoltre, la ridotta biodisponibilità dovuta ai cambiamenti nei trasportatori di farmaci altera la farmacocinetica di molti farmaci nelle popolazioni più anziane (Crawford 2010, Hilmer 2007). In uno studio pertinente su pazienti anziani con infezione da HIV, le concentrazioni minime di lopinavir di 44 soggetti hanno mostrato che livelli più elevati erano associati all'età avanzata (Crawford 2010). Gli autori hanno concluso che la diminuzione della clearance del lopinavir era probabilmente la ragione delle concentrazioni minime più elevate di lopinavir nei pazienti più anziani. In uno studio su 51 pazienti trattati con darunavir, un'analisi univariata ha determinato che ogni 10 anni di età riduceva la clearance (CL/F) di darunavir del 19% (Dickinson 2011). È importante sottolineare che efavirenz non è stato valutato attentamente nei pazienti più anziani, anche se questo è uno degli agenti più comunemente prescritti ed è raccomandato in combinazione con altri farmaci come regime preferito dal Dipartimento della salute e dei servizi umani (DHHS) e World Health Organizzazione OMS (OMS 2010, DHHS 2012).

Gli effetti collaterali sul sistema nervoso centrale associati a efavirenz sono comuni e per questo motivo si raccomanda di assumere il farmaco prima di coricarsi (foglietto illustrativo Sustiva). Le prestazioni neuropsicologiche ei sintomi associati a efavirenz sono stati attentamente valutati nello studio 5097s dell'AIDS Clinical Trials Group (ACTG) (Clifford 2009). Prevediamo di utilizzare valutazioni simili per lo studio proposto, per consentire il confronto con i controlli storici. Le valutazioni includono questionari per la valutazione del sonno, della depressione e dell'ansia. Somministreremo anche una breve batteria di test neuropsicologici che hanno dimostrato di essere sensibili al deterioramento neurocognitivo correlato all'HIV.

La farmacogenetica può anche svolgere un ruolo importante nella farmacocinetica antiretrovirale nella popolazione anziana. È stato dimostrato che diversi polimorfismi sono associati ad effetti avversi agli inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI) (Tozzi 2010). L'associazione molto forte tra la reazione di ipersensibilità all'abacavir e l'antigene leucocitario umano (HLA) di tipo B*5701 è un eccellente esempio che ha cambiato la pratica clinica (Mallal 2002). Anche l'epatotossicità dell'inibitore non nucleosidico della trascrittasi inversa (NNRTI) sembra essere associata a un polimorfismo del gene Multi Drug Resistance 1 (MDR1) in quanto il genotipo 3435 CT conferisce un rischio ridotto (Haas 2006). Efavirenz è principalmente metabolizzato a livello epatico. La clearance di efavirenz avviene prevalentemente attraverso il citocromo 2B6 (CYP2B6) in un 8-idrossi-efavirenz (8-OH-efavirenz); inoltre esiste un percorso successivo attraverso il citocromo CYP2A6 verso il metabolita a7-OH-Efavirenz (Avery 2012, di Iulio 2009, Markwalder 2001). I polimorfismi del CYP2B6 sono stati osservati in pazienti con maggiore frequenza di effetti collaterali correlati a efavirenz e sono associati all'interruzione del farmaco (Haas 2004, Ribaudo 2006). Oltre al CYP2B6, anche l'interruzione precoce del trattamento con efavirenz è stata recentemente associata a un polimorfismo nel recettore costitutivo dell'androstano (Wyen 2011). Nell'ambito di questo studio metteremo in correlazione le concentrazioni plasmatiche dei metaboliti di efavirenz con i dati farmacogenetici sullo stato di CYP2B6 e CYP2A6 al fine di definire il ruolo di questi enzimi metabolizzanti nelle concentrazioni di efavirenz negli individui più anziani con infezione da HIV. Il nostro obiettivo sarà valutare se lo stato di CYP2B6 e CYP2A6 esacerbi gli effetti collaterali correlati a efavirenz in questa popolazione che invecchia.