Farmacocinética e farmacogenômica do EFV em pacientes idosos infectados pelo HIV (EFV)

Os Centros de Controle de Doenças estimam que até 15% dos casos recém-diagnosticados de infecção pelo HIV estão entre pessoas com 50 anos de idade ou mais. Até 2015, mais da metade de todos os indivíduos infectados pelo HIV nos Estados Unidos terão mais de 50 anos de idade, não apenas devido a novos casos, mas também ao aumento da expectativa de vida devido ao tratamento antirretroviral (High 2012). As avaliações da farmacocinética antirretroviral em pacientes idosos infectados pelo HIV são muito poucas e não há diretrizes de dosagem específicas para pacientes idosos em contraste com a população geriátrica em geral (Hanlon 2009). Estudos em populações mais velhas demonstram decréscimos no metabolismo hepático e na depuração renal, o que pode exigir ajustes de dosagem para medicamentos eliminados pelos rins. Além disso, a biodisponibilidade diminuída devido a alterações nos transportadores de drogas altera a farmacocinética de muitas drogas em populações mais velhas (Crawford 2010, Hilmer 2007). Em um estudo relevante de pacientes mais velhos infectados pelo HIV, as concentrações mínimas de lopinavir de 44 indivíduos mostraram que níveis mais altos estavam associados à idade avançada (Crawford 2010). Os autores concluíram que a diminuição da depuração do lopinavir foi provavelmente a razão para as concentrações mínimas de lopinavir mais altas em pacientes idosos. Em um estudo de 51 pacientes recebendo darunavir, uma análise univariada determinou que a cada 10 anos de idade a depuração (CL/F) do darunavir era reduzida em 19% (Dickinson 2011). É importante ressaltar que o efavirenz não foi avaliado cuidadosamente em pacientes idosos, embora seja um dos agentes mais comumente prescritos e seja recomendado em combinação com outros medicamentos como regime preferencial pelo Departamento de Saúde e Serviços Humanos (DHHS) e pela Organização Mundial de Saúde Organização OMS (OMS 2010, DHHS 2012).

Os efeitos colaterais do sistema nervoso central associados ao efavirenz são comuns e, por esse motivo, recomenda-se que o medicamento seja tomado ao deitar (bula do Sustiva). O desempenho neuropsicológico e os sintomas associados ao efavirenz foram cuidadosamente avaliados no estudo 5097s do AIDS Clinical Trials Group (ACTG) (Clifford 2009). Planejamos usar avaliações semelhantes para o estudo proposto, para permitir a comparação com controles históricos. As avaliações incluem questionários para avaliação do sono, depressão e ansiedade. Também administraremos uma pequena bateria de testes neuropsicológicos que demonstraram ser sensíveis ao comprometimento neurocognitivo relacionado ao HIV.

A farmacogenética também pode desempenhar um papel importante na farmacocinética dos antirretrovirais na população idosa. Vários polimorfismos demonstraram estar associados a efeitos adversos aos inibidores nucleosídeos da transcriptase reversa (NRTI) (Tozzi 2010). A associação muito forte entre a reação de hipersensibilidade ao abacavir e o antígeno leucocitário humano (HLA) tipo B*5701 é um excelente exemplo que mudou a prática clínica (Mallal 2002). A hepatotoxicidade do inibidor não nucleosídeo da transcriptase reversa (NNRTI) também parece estar associada a um polimorfismo do gene Multi Drug Resistance 1 (MDR1), pois o genótipo 3435 CT confere risco reduzido (Haas 2006). O efavirenz é principalmente metabolizado pelo fígado. A depuração do efavirenz ocorre predominantemente via citocromo 2B6 (CYP2B6) para um 8-hidroxi-efavirenz (8-OH-Efavirenz); além disso, há uma via subsequente via citocromo CYP2A6 para um metabólito 7-OH-Efavirenz (Avery 2012, di Iulio 2009, Markwalder 2001). Polimorfismos CYP2B6 foram observados em pacientes com maior frequência de efeitos colaterais relacionados ao efavirenz e estão associados à descontinuação do medicamento (Haas 2004, Ribaudo 2006). Além do CYP2B6, a descontinuação precoce do tratamento com efavirenz também foi recentemente associada a um polimorfismo no receptor androstano constitutivo (Wyen 2011). Neste estudo, correlacionaremos as concentrações plasmáticas do metabólito do efavirenz com dados farmacogenéticos sobre o status do CYP2B6 e CYP2A6 para definir o papel dessas enzimas metabolizadoras nas concentrações de efavirenz em indivíduos mais velhos infectados pelo HIV. Nosso objetivo será avaliar se o status de CYP2B6 e CYP2A6 exacerba os efeitos colaterais relacionados ao efavirenz nessa população em envelhecimento.