A célzott terápia biopszia és biológia által vezérelt optimalizálása előrehaladott melanomában szenvedő betegeknél (BOTTOM)

Bevételi kritériumok:

1. ≥ 18 éves kor.
2. Aláírt írásos beleegyezés.
3. Szövettanilag igazolt bőr melanoma, amely IIIc stádiumú (nem reszekálható) vagy IV stádiumú (metasztatikus), és a központi laboratórium megállapította, hogy BRAF V600E/K mutáció-pozitív. A szem- vagy nyálkahártya melanómában szenvedő alanyok nem jogosultak.
4. Értékelhető elváltozás a 2. héten biopsziához, amely nem következtet RECIST mérésekkel (a genetikai/biomarker analízishez a biopsziát olyan elváltozásokból kell venni, amelyek nem szükségesek a betegség értékeléséhez)
5. Mérhető betegség, azaz legalább egy mérhető lézióval rendelkező RECIST, 1.1-es verzió a mérhető elváltozás meghatározásához.

6. Az A kohorsz esetében: NEM kapott előzetesen BRAF- vagy MEK-gátló kezelést.

   Ha egy korábbi szisztémás terápiát (például, de nem kizárólagosan a kemoterápiát, immunterápiát, biológiai, vakcinás és/vagy vizsgálati kezelést) áttétes betegségben alkalmazták, akkor az utolsó szisztémás kezelés óta legalább négy hétnek el kell telnie. Fel kell gyógyulnia a korábbi kezeléssel kapcsolatos akut toxicitásból.

7. B kohorsz esetén: PR/CR-t kell mutatnia a tumor progressziója miatt abbahagyott szelektív BRAF/MEK kombinációs kezelés során, és ezt követően alternatív kezelésben részesült (például, de nem kizárólagosan, műtét, kemoterápia, immunterápia, biológiai, vakcina és/vagy vizsgálati kezelés), legalább 3 hónap telt el a BRAF/MEK inhibitor utolsó bevétele óta
8. Minden korábbi kezeléssel összefüggő toxicitásnak (az alopecia kivételével) 1. fokozatúnak kell lennie a mellékhatások közös terminológiai kritériumai (CTCAE, 9. verzió) szerint. Képesek lenyelni és megtartani az orális gyógyszert, és nem lehetnek klinikailag jelentős gyomor-bélrendszeri rendellenességek, amelyek megváltoztathatják a felszívódást. mint például a felszívódási zavar szindróma vagy a gyomor vagy a belek jelentős reszekciója.

10. A fogamzóképes nőknek negatív vizelet terhességi tesztet kell végezniük a regisztrációt megelőző 7 napon belül, és bele kell állniuk a 9.8 pontban meghatározott hatékony fogamzásgátlás alkalmazásába a kezelés teljes időtartama alatt, valamint a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő 4 hónapig.

A fogamzóképes korú női partnerrel rendelkező férfiaknak vagy előzőleg vazektómián kellett átesnie, vagy bele kell állniuk a 9.8 pontban leírt hatékony fogamzásgátlás alkalmazásába a kezelés teljes időtartama alatt, és a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő 4 hónapig. 11. Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye 0 vagy 1 12. Megfelelő alapvonali szervfunkció, mint abszolút neutrofilszám ≥1,2 × 109/l Hemoglobin ≥ 9 g/dl Thrombocytaszám ≥ 100 x 109/L Prothrombinzeit (PTINR) ) és parciális tromboplasztin idő ≤ 1,3 x felső laboratóriumi norma (ULN) Albumin ≥ 2,5 g/dL Összes bilirubin ≤ 1,5 x ULN Aszpartát aminotranszferáz és alanin aminotranszferáz ≤ 2,5 x ULN Szérum kreatinin 5 mg/dL1.3 mg/dL1. A bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) ≥ a normál intézményi alsó határa az ECHO-val mérve

Kizárási kritériumok:

1. Bármilyen nagyobb műtét, kiterjedt sugárterápia, késleltetett toxicitású kemoterápia, biológiai terápia vagy immunterápia a regisztrációt megelőző 21 napon belül és/vagy napi vagy heti kemoterápia késleltetett toxicitás lehetősége nélkül a regisztrációt megelőző 14 napon belül.
2. Vizsgálati gyógyszert a regisztrációt megelőző 28 napon belül vagy 5 felezési időn belül (minimum 14 nap) vett be, attól függően, hogy melyik a rövidebb.
3. Tiltott gyógyszer jelenlegi használata
4. Egy másik rosszindulatú daganat anamnézisében. Kivétel: Azok az alanyok, akik 3 éve betegségmentesek, olyan alanyok, akiknek a kórelőzményében teljesen kimetszett, nem melanómás bőrrák, és/vagy sikeresen kezelt in situ karcinómában szenvedő alanyok jogosultak. Másodlagos rosszindulatú daganatokkal rendelkező, indolens vagy véglegesen kezelt alanyok is felvehetők.
5. Bármilyen súlyos vagy instabil, már meglévő egészségügyi állapot (a fent meghatározott rosszindulatú kivételektől eltekintve), pszichiátriai rendellenességek vagy egyéb olyan állapotok, amelyek befolyásolhatják az alany biztonságát, a tájékozott beleegyezés megszerzését vagy a vizsgálati eljárások betartását.
6. Ismert humán immunhiány vírus (HIV), aktív hepatitis B vírus (HBV) vagy aktív hepatitis C vírus (HCV). A krónikus vagy tisztán HBV-vel és/vagy HCV-vel rendelkező alanyok jogosultak.
7. Az anamnézisben szereplő glükóz-6-foszfát-dehidrogenáz (G6PD) hiány.

8. Az agyi metasztázisokkal rendelkező alanyok nem tartoznak ide, kivéve, ha:

   • Minden ismert elváltozást előzetesen műtéttel vagy sztereotaxiás sugársebészettel kell kezelni, ill
   • Az agyi lézió(k)nak, ha vannak, meg kell erősíteni, hogy a vizsgálati gyógyszer(ek) első adagja előtt 90 napig stabilak (azaz nem nőtt a lézió mérete). Ezt két egymást követő MRI- vagy CT-vizsgálattal kell dokumentálni, kontraszt alkalmazásával, és
   • Tünetmentes, kortikoszteroid szükséglet nélkül 30 nappal a vizsgálati gyógyszer(ek) első adagja előtt, és
   • Nincsenek enzimindukáló görcsoldók a vizsgálati gyógyszer(ek) első adagja előtt 30 napig.

   Ezen túlmenően, még abban az esetben is, ha nincs bizonyíték a betegségre (NED), két egymást követő MRI vagy CT kontrasztos vizsgálat megerősítése szükséges. A fenti kritériumoknak megfelelő agyi metasztázisokkal rendelkező alany felvételéhez a szponzor jóváhagyása szükséges

9. A szív- és érrendszeri kockázat kórtörténete vagy bizonyítéka, beleértve a következők bármelyikét:

   1. A QT-intervallum a szívfrekvencia alapján a Bazett-képlet alapján korrigált (QTcB; ³ 480 msec;
   2. Jelenlegi klinikailag jelentős kontrollálatlan aritmiák anamnézisében vagy bizonyítékaiban; Kivétel: A regisztráció előtt több mint 30 nappal kontrollált pitvarfibrillációban szenvedő alanyok jogosultak.
   3. A regisztrációt megelőző 6 hónapon belül akut koszorúér-szindrómák (beleértve a miokardiális infarktust vagy az instabil anginát), coronaria angioplasztika vagy stentelés anamnézisében; vagy
   4. Jelenlegi ≥ II. osztályú pangásos szívelégtelenség kórtörténete vagy bizonyítéka a New York Heart Association (NYHA) irányelvei szerint.

10. Retina véna elzáródás (RVO) vagy centrális savós retinopátia (CSR) anamnézisében vagy jelenlegi bizonyítékai/kockázata, beleértve:

    RVO-ra vagy CSR-re hajlamosító tényezők jelenléte (pl. kontrollálatlan glaukóma vagy okuláris hipertónia, kontrollálatlan magas vérnyomás, kontrollálatlan diabetes mellitus vagy hiperviszkozitási vagy hiperkoagulációs szindrómák anamnézisében); vagy

    Látható retina patológia szemészeti vizsgálattal értékelve, amely az RVO vagy a CSR kockázati tényezőjének tekinthető, például:

    én. Bizonyíték az új optikai lemez rögzítésére; ii. Új látótér-hibák bizonyítéka az automatizált perimetrián; iii. Az intraokuláris nyomás > 21 Hgmm tográfiával mérve.

11. Ismert azonnali vagy késleltetett túlérzékenységi reakció vagy sajátosság a vizsgálati kezelésekkel, azok segédanyagaival és/vagy a dimetil-szulfoxiddal (DMSO) kémiailag összefüggő gyógyszerekkel szemben.
12. Intersticiális tüdőbetegség vagy tüdőgyulladás
13. Terhes vagy szoptató nők.