Biopsie- und biologische Optimierung der gezielten Therapie bei Patienten mit fortgeschrittenem Melanom (BOTTOM)

Einschlusskriterien:

1. ≥ 18 Jahre alt.
2. Unterzeichnete schriftliche Einverständniserklärung.
3. Histologisch bestätigtes Hautmelanom, das sich entweder im Stadium IIIc (nicht resezierbar) oder im Stadium IV (metastasierend) befindet und vom Zentrallabor als positiv für die BRAF-V600E/K-Mutation eingestuft wurde. Patienten mit Augen- oder Schleimhautmelanom sind nicht teilnahmeberechtigt.
4. Bewertbare Läsion für eine Biopsie in Woche 2, die nicht mit RECIST-Messungen abgeleitet werden kann (Biopsien für genetische/Biomarker-Analysen müssen von Läsionen entnommen werden, die für die Krankheitsbeurteilung nicht erforderlich sind)
5. Messbare Krankheit, d. h. vorhanden mit mindestens einer messbaren Läsion gemäß RECIST, Version 1.1 zur Definition einer messbaren Läsion.

6. Für Kohorte A: Darf KEINE vorherige Behandlung mit BRAF- oder MEK-Inhibitoren erhalten haben.

   Wenn eine vorherige systemische Therapie (wie beispielsweise Chemotherapie, Immuntherapie, Biologika, Impfstoff und/oder Prüfbehandlung) bei metastasierender Erkrankung verabreicht wurde, müssen seit der letzten systemischen Behandlung mindestens vier Wochen vergangen sein. Muss sich von einer akuten Toxizität im Zusammenhang mit der vorherigen Therapie erholt haben.

7. Für Kohorte B: Muss PR/CR während der Behandlung mit einer selektiven BRAF/MEK-Kombinationsbehandlung gezeigt haben, die aufgrund des Fortschreitens des Tumors abgebrochen wurde und anschließend eine alternative Behandlung erhielt (z. B., aber nicht beschränkt auf, Operation, Chemotherapie, Immuntherapie, Biologika, Impfstoff und/oder). Prüfpräparat) mit einem Zeitraum von mindestens 3 Monaten seit der letzten Einnahme des BRAF/MEK-Inhibitors
8. Alle mit der vorherigen Behandlung verbundenen Toxizitäten (außer Alopezie) müssen gemäß den Common Terminology Criteria of Adverse Events (CTCAE, Version 9) ≤ Grad 1 sein. Sie können orale Medikamente schlucken und behalten und dürfen keine klinisch signifikanten gastrointestinalen Anomalien aufweisen, die die Resorption beeinträchtigen könnten B. ein Malabsorptionssyndrom oder eine größere Resektion des Magens oder Darms.

10. Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen vor der Registrierung einen negativen Urin-Schwangerschaftstest haben und sich damit einverstanden erklären, während des gesamten Behandlungszeitraums und für 4 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung eine wirksame Empfängnisverhütung gemäß Abschnitt 9.8 anzuwenden.

Männer mit einer Partnerin im gebärfähigen Alter müssen sich entweder zuvor einer Vasektomie unterzogen haben oder einer wirksamen Empfängnisverhütung zustimmen, wie in Abschnitt 9.8 beschrieben, während des gesamten Behandlungszeitraums und für 4 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung. 11. Ein Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1 12. Angemessene Ausgangsorganfunktion, definiert als absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,2 × 109/L Hämoglobin ≥ 9 g/dl Thrombozytenzahl ≥ 100 x 109/L Prothrombinzeit (PT/INR ) und partielle Thromboplastinzeit ≤ 1,3 x oberer Laborwert (ULN) Albumin ≥ 2,5 g/dl Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN Aspartataminotransferase und Alaninaminotransferase ≤ 2,5 x ULN Serumkreatinin ≤ 1,5 mg/dl 13. Eine linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ der institutionellen Untergrenze des Normalwerts, gemessen durch ECHO

Ausschlusskriterien:

1. Jede größere Operation, umfangreiche Strahlentherapie, Chemotherapie mit verzögerter Toxizität, biologische Therapie oder Immuntherapie innerhalb von 21 Tagen vor der Registrierung und/oder tägliche oder wöchentliche Chemotherapie ohne die Möglichkeit einer verzögerten Toxizität innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung.
2. Ein Prüfpräparat innerhalb von 28 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (mindestens 14 Tage), je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist, vor der Registrierung eingenommen.
3. Aktuelle Einnahme eines verbotenen Medikaments
4. Vorgeschichte einer anderen bösartigen Erkrankung. Ausnahme: Teilnahmeberechtigt sind Probanden, die seit 3 ​​Jahren krankheitsfrei sind, Probanden mit vollständig reseziertem nicht-melanozytärem Hautkrebs in der Vorgeschichte und/oder Probanden mit erfolgreich behandeltem In-situ-Karzinom. Probanden mit sekundären bösartigen Erkrankungen, die indolent oder endgültig behandelt sind, können eingeschrieben werden.
5. Alle schwerwiegenden oder instabilen Vorerkrankungen (mit Ausnahme der oben genannten Ausnahmen für bösartige Erkrankungen), psychiatrische Störungen oder andere Erkrankungen, die die Sicherheit des Probanden, die Einholung einer Einwilligung nach Aufklärung oder die Einhaltung der Studienabläufe beeinträchtigen könnten.
6. Bekanntes Humanes Immundefizienzvirus (HIV), aktives Hepatitis-B-Virus (HBV) oder aktives Hepatitis-C-Virus (HCV). Teilnahmeberechtigt sind Personen mit chronischem oder gelöschtem HBV und/oder HCV.
7. Eine Vorgeschichte von Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase (G6PD)-Mangel.

8. Personen mit Hirnmetastasen sind ausgeschlossen, es sei denn:

   • Alle bekannten Läsionen müssen zuvor mit einer Operation oder stereotaktischen Radiochirurgie behandelt werden
   • Falls vorhanden, müssen Hirnläsionen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments 90 Tage lang stabil sein (d. h. keine Vergrößerung der Läsion). Dies muss durch zwei aufeinanderfolgende MRT- oder CT-Scans mit Kontrastmittel dokumentiert werden
   • Asymptomatisch ohne Kortikosteroidbedarf für 30 Tage vor der ersten Dosis des/der Studienmedikament(e) und
   • Keine enzyminduzierenden Antikonvulsiva für 30 Tage vor der ersten Dosis des/der Studienmedikament(e).

   Darüber hinaus ist auch in Fällen ohne Anzeichen einer Erkrankung (NED) eine Bestätigung durch zwei aufeinanderfolgende MRT- oder CT-Scans mit Kontrastmittel erforderlich. Die Einschreibung eines Probanden mit Hirnmetastasen, der die oben genannten Kriterien erfüllt, erfordert die Zustimmung des Sponsors

9. Eine Vorgeschichte oder Hinweise auf ein kardiovaskuläres Risiko, einschließlich einer der folgenden:

   1. Ein QT-Intervall, korrigiert um die Herzfrequenz unter Verwendung der Bazett-Formel (QTcB; ³ 480 ms;
   2. Eine Vorgeschichte oder Hinweise auf aktuelle klinisch signifikante unkontrollierte Arrhythmien; Ausnahme: Teilnahmeberechtigt sind Personen mit kontrolliertem Vorhofflimmern seit > 30 Tagen vor der Registrierung.
   3. Eine Vorgeschichte von akuten Koronarsyndromen (einschließlich Myokardinfarkt oder instabiler Angina pectoris), Koronarangioplastie oder Stentimplantation innerhalb von 6 Monaten vor der Registrierung; oder
   4. Eine Vorgeschichte oder ein Hinweis auf eine aktuelle Herzinsuffizienz der Klasse ≥ Klasse II gemäß den Richtlinien der New York Heart Association (NYHA).

10. Eine Vorgeschichte oder aktuelle Anzeichen/Risiko eines Netzhautvenenverschlusses (RVO) oder einer zentralen serösen Retinopathie (CSR), einschließlich:

    Vorhandensein prädisponierender Faktoren für RVO oder CSR (z. B. unkontrolliertes Glaukom oder okuläre Hypertonie, unkontrollierte Hypertonie, unkontrollierter Diabetes mellitus oder eine Vorgeschichte von Hyperviskositäts- oder Hyperkoagulabilitätssyndromen); oder

    Sichtbare Netzhautpathologie, wie durch eine augenärztliche Untersuchung beurteilt, die als Risikofaktor für RVO oder CSR gilt, wie zum Beispiel:

    ich. Hinweise auf eine neue Schröpfung des Sehnervenkopfes; ii. Hinweise auf neue Gesichtsfelddefekte bei automatisierter Perimetrie; iii. Augeninnendruck > 21 mmHg, gemessen mittels Tonographie.

11. Bekannte sofortige oder verzögerte Überempfindlichkeitsreaktion oder Eigenartigkeit gegenüber Arzneimitteln, die chemisch mit den Studienbehandlungen verwandt sind, deren Hilfsstoffen und/oder Dimethylsulfoxid (DMSO).
12. Interstitielle Lungenerkrankung oder Pneumonitis
13. Schwangere oder stillende Frauen.