Ottimizzazione guidata dalla biopsia e dalla biologia della terapia mirata in soggetti con melanoma avanzato (BOTTOM)

Criterio di inclusione:

1. ≥ 18 anni di età.
2. Consenso informato scritto firmato.
3. Melanoma cutaneo confermato istologicamente di stadio IIIc (non resecabile) o stadio IV (metastatico) e determinato positivo per la mutazione BRAF V600E/K dal laboratorio centrale. I soggetti con melanoma oculare o della mucosa non sono ammissibili.
4. Lesione valutabile per la biopsia alla settimana 2 non deducibile dalle misurazioni RECIST (le biopsie per le analisi genetiche/dei biomarcatori devono essere prelevate da lesioni non richieste per la valutazione della malattia)
5. Malattia misurabile, cioè presente con almeno una lesione misurabile secondo RECIST, versione 1.1 per la definizione di lesione misurabile.

6. Per la coorte A: NON deve aver ricevuto un trattamento precedente con BRAF o inibitore MEK.

   Se è stata somministrata una precedente terapia sistemica (come, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, chemioterapia, immunoterapia, trattamento biologico, vaccino e/o sperimentale) nella malattia metastatica, devono essere trascorse almeno quattro settimane dall'ultimo trattamento sistemico. Deve essersi ripreso da qualsiasi tossicità acuta associata a una terapia precedente.

7. Per la coorte B: deve aver mostrato PR/CR durante il trattamento con un trattamento combinato selettivo di BRAF/MEK che è stato interrotto a causa della progressione del tumore e ha ricevuto un successivo trattamento alternativo (come, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, intervento chirurgico, chemioterapia, immunoterapia, biologico, vaccino e/o trattamento sperimentale), con un periodo di almeno 3 mesi dall'ultima assunzione di inibitore BRAF/MEK
8. Tutte le tossicità correlate al trattamento precedente (tranne l'alopecia) devono essere di grado ≤ 1 secondo i Common Terminology Criteria of Adverse Events (CTCAE, versione 9). In grado di deglutire e trattenere i farmaci per via orale e non devono presentare alcuna anomalia gastrointestinale clinicamente significativa che possa alterare l'assorbimento come la sindrome da malassorbimento o la resezione maggiore dello stomaco o dell'intestino.

10. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza sulle urine negativo entro 7 giorni prima della registrazione e accettare di utilizzare una contraccezione efficace, come definito nella Sezione 9.8 per tutto il periodo di trattamento e per 4 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio.

Gli uomini con una partner femminile in età fertile devono aver subito una precedente vasectomia o aver accettato di utilizzare una contraccezione efficace come descritto nella Sezione 9.8 per tutto il periodo di trattamento e per 4 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio. 11. Un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 0 o 1 12. Adeguata funzione d'organo al basale definita come conta assoluta dei neutrofili ≥1,2 × 109/L Emoglobina ≥ 9 g/dL Conta piastrinica ≥ 100 x 109/L Protrombinzeit (PT/INR ) e Tempo di tromboplastina parziale ≤ 1,3 x norma di laboratorio superiore (ULN) Albumina ≥ 2,5 g/dL Bilirubina totale ≤ 1,5 x ULN Aspartato aminotransferasi e alanina aminotransferasi ≤ 2,5 x ULN Creatinina sierica ≤ 1,5 mg/dL 13. Una frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ il limite inferiore istituzionale del normale misurato da ECHO

Criteri di esclusione:

1. Qualsiasi intervento chirurgico importante, radioterapia estesa, chemioterapia con tossicità ritardata, terapia biologica o immunoterapia entro 21 giorni prima della registrazione e/o chemioterapia giornaliera o settimanale senza potenziale tossicità ritardata entro 14 giorni prima della registrazione.
2. Assunzione di un farmaco sperimentale entro 28 giorni o 5 emivite (minimo 14 giorni), a seconda di quale sia più breve, prima della registrazione.
3. Uso corrente di un farmaco proibito
4. Storia di un altro tumore maligno. Eccezione: sono ammissibili i soggetti che sono stati liberi da malattia per 3 anni, i soggetti con una storia di cancro della pelle non melanoma completamente resecato e/o i soggetti con carcinoma in situ trattato con successo. Possono essere arruolati soggetti con seconde neoplasie indolenti o definitivamente trattate.
5. Eventuali condizioni mediche preesistenti gravi o instabili (a parte le eccezioni di malignità sopra specificate), disturbi psichiatrici o altre condizioni che potrebbero interferire con la sicurezza del soggetto, l'ottenimento del consenso informato o la conformità alle procedure dello studio.
6. Virus dell'immunodeficienza umana noto (HIV), virus dell'epatite B attivo (HBV) o virus dell'epatite C attivo (HCV). Sono ammissibili i soggetti con HBV cronico o eliminato e/o HCV.
7. Una storia di carenza di glucosio-6-fosfato deidrogenasi (G6PD).

8. Sono esclusi i soggetti con metastasi cerebrali, a meno che:

   • Tutte le lesioni note devono essere preventivamente trattate con chirurgia o radiochirurgia stereotassica, e
   • Le lesioni cerebrali, se presenti, devono essere confermate stabili (vale a dire, nessun aumento delle dimensioni delle lesioni) per 90 giorni prima della prima dose del/i farmaco/i in studio. Questo deve essere documentato con due scansioni MRI o TC consecutive utilizzando contrasto, e
   • Asintomatico senza necessità di corticosteroidi per 30 giorni prima della prima dose del/i farmaco/i in studio, e
   • Nessun anticonvulsivante induttore enzimatico per 30 giorni prima della prima dose del/i farmaco/i in studio.

   Inoltre, anche in caso di assenza di evidenza di malattia (NED), sarà richiesta la conferma su due scansioni MRI o TC consecutive con mezzo di contrasto. L'arruolamento di un soggetto con metastasi cerebrali che soddisfi i criteri di cui sopra richiede l'approvazione dello sponsor

9. Una storia o evidenza di rischio cardiovascolare incluso uno dei seguenti:

   1. Un intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca utilizzando la formula di Bazett (QTcB; ³ 480 msec;
   2. Una storia o evidenza di aritmie incontrollate clinicamente significative in corso; Eccezione: sono idonei i soggetti con fibrillazione atriale controllata da > 30 giorni prima della registrazione.
   3. Una storia di sindromi coronariche acute (incluso infarto del miocardio o angina instabile), angioplastica coronarica o stent entro 6 mesi prima della registrazione; O
   4. Una storia o evidenza di insufficienza cardiaca congestizia attuale ≥ Classe II come definito dalle linee guida della New York Heart Association (NYHA).

10. Una storia o evidenza attuale/rischio di occlusione della vena retinica (RVO) o retinopatia sierosa centrale (CSR) tra cui:

    Presenza di fattori predisponenti a RVO o CSR (ad es. glaucoma non controllato o ipertensione oculare, ipertensione non controllata, diabete mellito non controllato o anamnesi di iperviscosità o sindromi da ipercoagulabilità); O

    Patologia retinica visibile valutata mediante esame oftalmologico che è considerato un fattore di rischio per RVO o CSR come:

    io. Evidenza di una nuova coppettazione del disco ottico; ii. Evidenza di nuovi difetti del campo visivo sulla perimetria automatizzata; iii. Pressione intraoculare > 21 mmHg misurata mediante tonografia.

11. Reazione nota di ipersensibilità immediata o ritardata o idiosincrasia ai farmaci chimicamente correlati ai trattamenti in studio, ai loro eccipienti e/o al dimetilsolfossido (DMSO).
12. Malattia polmonare interstiziale o polmonite
13. Donne incinte o che allattano.