Optimización basada en biopsia y biología de la terapia dirigida en sujetos con melanoma avanzado (BOTTOM)

Criterios de inclusión:

1. ≥ 18 años de edad.
2. Consentimiento informado por escrito firmado.
3. Melanoma cutáneo histológicamente confirmado que se encuentra en estadio IIIc (irresecable) o estadio IV (metastásico), y el laboratorio central determinó que es positivo para la mutación BRAF V600E/K. Los sujetos con melanoma ocular o mucoso no son elegibles.
4. Lesión evaluable para biopsia en la semana 2 que no infiera con las mediciones RECIST (las biopsias para análisis genéticos/de biomarcadores deben tomarse de lesiones que no se requieran para la evaluación de la enfermedad)
5. Enfermedad medible, es decir, presente con al menos una lesión medible según RECIST, versión 1.1 para la definición de una lesión medible.

6. Para la cohorte A: NO debe haber recibido tratamiento previo con inhibidores de BRAF o MEK.

   Si se ha administrado una terapia sistémica previa (como, por ejemplo, quimioterapia, inmunoterapia, biológicos, vacunas y/o tratamiento en investigación) en la enfermedad metastásica, deben haber pasado cuatro semanas o más desde el último tratamiento sistémico. Debe haberse recuperado de cualquier toxicidad aguda asociada con la terapia previa.

7. Para la cohorte B: debe haber mostrado PR/RC durante el tratamiento con combinación selectiva de BRAF/MEK que se interrumpió debido a la progresión del tumor y recibió un tratamiento alternativo posterior (como, entre otros, cirugía, quimioterapia, inmunoterapia, productos biológicos, vacunas y/o tratamiento en investigación), con un período de al menos 3 meses desde la última toma del inhibidor de BRAF/MEK
8. Todas las toxicidades previas relacionadas con el tratamiento (excepto la alopecia) deben ser ≤ Grado 1 de acuerdo con los Criterios de Terminología Común de Eventos Adversos (CTCAE, Versión 9). Ser capaz de tragar y retener la medicación oral y no debe tener anomalías gastrointestinales clínicamente significativas que puedan alterar la absorción. como el síndrome de malabsorción o una resección mayor del estómago o los intestinos.

10. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en orina negativa dentro de los 7 días anteriores al registro y aceptar usar un método anticonceptivo eficaz, como se define en la Sección 9.8 durante todo el período de tratamiento y durante 4 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio.

Los hombres con una pareja femenina en edad fértil deben haberse sometido a una vasectomía previa o estar de acuerdo en usar un método anticonceptivo eficaz como se describe en la Sección 9.8 durante todo el período de tratamiento y durante los 4 meses posteriores a la última dosis del tratamiento del estudio. 11 Un estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0 o 1 12. Función orgánica basal adecuada definida como Recuento absoluto de neutrófilos ≥1,2 × 109/L Hemoglobina ≥ 9 g/dL Recuento de plaquetas ≥ 100 x 109/L Protrombinzeit (PT/INR ) y tiempo de tromboplastina parcial ≤ 1,3 x norma superior de laboratorio (ULN) Albúmina ≥ 2,5 g/dL Bilirrubina total ≤ 1,5 x ULN Aspartato aminotransferasa y alanina aminotransferasa ≤ 2,5 x ULN Creatinina sérica ≤ 1,5 mg/dL 13. Una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ el límite inferior normal institucional medido por ECHO

Criterio de exclusión:

1. Cualquier cirugía mayor, radioterapia extensa, quimioterapia con toxicidad retardada, terapia biológica o inmunoterapia dentro de los 21 días anteriores al registro y/o quimioterapia diaria o semanal sin potencial de toxicidad retardada dentro de los 14 días anteriores al registro.
2. Tomado un fármaco en investigación dentro de los 28 días o 5 semividas (mínimo 14 días), lo que sea más corto, antes del registro.
3. Uso actual de un medicamento prohibido
4. Antecedentes de otra malignidad. Excepción: Los sujetos que han estado libres de enfermedad durante 3 años, los sujetos con antecedentes de cáncer de piel no melanoma completamente resecado y/o los sujetos con carcinoma in situ tratado con éxito son elegibles. Se pueden inscribir sujetos con segundas neoplasias malignas indolentes o tratadas definitivamente.
5. Cualquier condición médica preexistente grave o inestable (aparte de las excepciones de malignidad especificadas anteriormente), trastornos psiquiátricos u otras condiciones que podrían interferir con la seguridad del sujeto, la obtención del consentimiento informado o el cumplimiento de los procedimientos del estudio.
6. Virus de inmunodeficiencia humana (VIH) conocido, virus de hepatitis B (VHB) activo o virus de hepatitis C (VHC) activo. Los sujetos con VHB y/o VHC crónicos o eliminados son elegibles.
7. Antecedentes de deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD).

8. Se excluyen los sujetos con metástasis cerebrales, a menos que:

   • Todas las lesiones conocidas deben ser tratadas previamente con cirugía o radiocirugía estereotáctica, y
   • Las lesiones cerebrales, si están presentes, deben confirmarse estables (es decir, sin aumento en el tamaño de la lesión) durante 90 días antes de la primera dosis de los fármacos del estudio. Esto debe documentarse con dos resonancias magnéticas o tomografías computarizadas consecutivas con contraste, y
   • Asintomático sin requerimiento de corticosteroides durante los 30 días anteriores a la primera dosis de los medicamentos del estudio, y
   • Sin anticonvulsivos inductores de enzimas durante los 30 días anteriores a la primera dosis de los fármacos del estudio.

   Además, incluso en los casos sin evidencia de enfermedad (NED), se requerirá la confirmación en dos resonancias magnéticas o tomografías computarizadas consecutivas con contraste. La inscripción de un sujeto con metástasis cerebrales que cumpla con los criterios anteriores requiere la aprobación del patrocinador

9. Antecedentes o evidencia de riesgo cardiovascular que incluya cualquiera de los siguientes:

   1. Un intervalo QT corregido por la frecuencia cardíaca usando la fórmula de Bazett (QTcB; ³ 480 mseg;
   2. Un historial o evidencia de arritmias no controladas clínicamente significativas actuales; Excepción: Los sujetos con fibrilación auricular controlada durante > 30 días antes del registro son elegibles.
   3. Antecedentes de síndromes coronarios agudos (incluidos infarto de miocardio o angina inestable), angioplastia coronaria o colocación de stent en los 6 meses anteriores al registro; o
   4. Antecedentes o evidencia de insuficiencia cardíaca congestiva actual ≥ Clase II según lo definido por las pautas de la Asociación del Corazón de Nueva York (NYHA).

10. Antecedentes o evidencia actual/riesgo de oclusión de la vena retiniana (OVR) o retinopatía serosa central (CSR), que incluye:

    Presencia de factores predisponentes a OVR o CSR (p. ej., glaucoma o hipertensión ocular no controlada, hipertensión no controlada, diabetes mellitus no controlada o antecedentes de hiperviscosidad o síndromes de hipercoagulabilidad); o

    Patología retiniana visible evaluada mediante examen oftálmico que se considera un factor de riesgo para OVR o CSR, como:

    i. Evidencia de nuevas ventosas en el disco óptico; ii. Evidencia de nuevos defectos del campo visual en perimetría automatizada; iii. Presión intraocular > 21 mmHg medida por tonografía.

11. Reacción conocida de hipersensibilidad inmediata o retardada o idiosincrasia a fármacos químicamente relacionados con los tratamientos del estudio, sus excipientes y/o dimetilsulfóxido (DMSO).
12. Enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis
13. Mujeres embarazadas o en período de lactancia.