Biopsie- en biologiegestuurde optimalisatie van gerichte therapie bij proefpersonen met gevorderd melanoom (BOTTOM)

Inclusiecriteria:

1. ≥ 18 jaar.
2. Ondertekende schriftelijke geïnformeerde toestemming.
3. Histologisch bevestigd huidmelanoom dat ofwel stadium IIIc (inoperabel) of stadium IV (gemetastaseerd) is en door het centrale laboratorium is vastgesteld als BRAF V600E/K-mutatiepositief. Proefpersonen met oculair of mucosaal melanoom komen niet in aanmerking.
4. Beoordeelbare laesie voor biopsie in week 2 niet afgeleid met RECIST-metingen (biopsies voor genetische/biomarkeranalyses moeten worden genomen van laesies die niet vereist zijn voor ziektebeoordeling)
5. Meetbare ziekte, d.w.z. aanwezig met ten minste één meetbare laesie per RECIST, versie 1.1 voor de definitie van een meetbare laesie.

6. Voor cohort A: mag GEEN eerdere behandeling met BRAF- of MEK-remmer hebben ondergaan.

   Als een eerdere systemische therapie (zoals maar niet beperkt tot chemotherapie, immunotherapie, biologische, vaccin- en/of onderzoeksbehandeling) bij gemetastaseerde ziekte is toegediend, moeten er vier weken of meer zijn verstreken sinds de laatste systemische behandeling. Moet hersteld zijn van elke acute toxiciteit geassocieerd met eerdere therapie.

7. Voor cohort B: Moet PR/CR hebben vertoond tijdens behandeling met selectieve BRAF/MEK-combinatiebehandeling die werd stopgezet vanwege tumorprogressie en die vervolgens een alternatieve behandeling kreeg (zoals maar niet beperkt tot chirurgie, chemotherapie, immunotherapie, biologische therapie, vaccin en/of onderzoeksbehandeling), met een periode van ten minste 3 maanden sinds de laatste inname van BRAF/MEK-remmer
8. Alle eerdere behandelingsgerelateerde toxiciteiten (behalve alopecia) moeten ≤ Graad 1 zijn volgens de Common Terminology Criteria of Adverse Events (CTCAE, versie 9). Kan orale medicatie slikken en vasthouden en mag geen klinisch significante gastro-intestinale afwijkingen hebben die de absorptie kunnen beïnvloeden zoals malabsorptiesyndroom of grote resectie van de maag of darmen.

10. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten binnen 7 dagen voorafgaand aan de registratie een negatieve urine-zwangerschapstest ondergaan en ermee instemmen effectieve anticonceptie te gebruiken, zoals gedefinieerd in rubriek 9.8 gedurende de behandelingsperiode en gedurende 4 maanden na de laatste dosis van de studiebehandeling.

Mannen met een vrouwelijke partner die zwanger kan worden, moeten een eerdere vasectomie hebben ondergaan of ermee instemmen effectieve anticonceptie te gebruiken zoals beschreven in rubriek 9.8 gedurende de behandelingsperiode en gedurende 4 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling. 11. Een prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) van 0 of 1 12. Adequate basislijn orgaanfunctie gedefinieerd als absoluut aantal neutrofielen ≥ 1,2 × 109/l hemoglobine ≥ 9 g/dl aantal bloedplaatjes ≥ 100 x 109/l protrombinzeit (PT/INR) ) en Partiële tromboplastinetijd ≤ 1,3 x bovenste laboratoriumnorm (ULN) Albumine ≥ 2,5 g/dl Totaal bilirubine ≤ 1,5 x ULN Aspartaataminotransferase en alanine-aminotransferase ≤ 2,5 x ULN Serumcreatinine ≤ 1,5 mg/dl 13. Een linkerventrikelejectiefractie (LVEF) ≥ de institutionele ondergrens van normaal zoals gemeten door ECHO

Uitsluitingscriteria:

1. Elke grote operatie, uitgebreide radiotherapie, chemotherapie met vertraagde toxiciteit, biologische therapie of immunotherapie binnen 21 dagen voorafgaand aan registratie en/of dagelijkse of wekelijkse chemotherapie zonder de mogelijkheid van vertraagde toxiciteit binnen 14 dagen voorafgaand aan registratie.
2. Voorafgaand aan de registratie een onderzoeksgeneesmiddel ingenomen binnen 28 dagen of 5 halfwaardetijden (minimaal 14 dagen), afhankelijk van wat het kortste is.
3. Huidig ​​gebruik van een verboden medicijn
4. Geschiedenis van een andere maligniteit. Uitzondering: proefpersonen die al 3 jaar ziektevrij zijn, proefpersonen met een voorgeschiedenis van volledig gereseceerde niet-melanome huidkanker en/of proefpersonen met succesvol behandeld in situ carcinoom komen in aanmerking. Proefpersonen met tweede maligniteiten die indolent of definitief behandeld zijn, kunnen worden ingeschreven.
5. Alle ernstige of onstabiele reeds bestaande medische aandoeningen (afgezien van de hierboven vermelde maligniteitsuitzonderingen), psychiatrische stoornissen of andere aandoeningen die de veiligheid van de proefpersoon, het verkrijgen van geïnformeerde toestemming of de naleving van onderzoeksprocedures kunnen verstoren.
6. Bekend humaan immunodeficiëntievirus (HIV), actief hepatitis B-virus (HBV) of actief hepatitis C-virus (HCV). Proefpersonen met chronische of genezen HBV en/of HCV komen in aanmerking.
7. Een voorgeschiedenis van glucose-6-fosfaatdehydrogenase (G6PD)-deficiëntie.

8. Proefpersonen met hersenmetastasen zijn uitgesloten, tenzij:

   • Alle bekende laesies moeten vooraf zijn behandeld met een operatie of stereotactische radiochirurgie, en
   • Hersenlaesie(s), indien aanwezig, moet stabiel zijn (dwz geen toename van de laesiegrootte) gedurende 90 dagen voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel(en). Dit moet worden gedocumenteerd met twee opeenvolgende MRI- of CT-scans met contrastmiddel en
   • Asymptomatisch zonder behoefte aan corticosteroïden gedurende 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel(en), en
   • Geen enzyminducerende anti-epileptica gedurende 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel(en).

   Bovendien is bevestiging op twee opeenvolgende MRI- of CT-scans met contrast vereist, zelfs als er geen bewijs van ziekte (NED) is. Voor inschrijving van een proefpersoon met hersenmetastasen die voldoen aan bovenstaande criteria is toestemming nodig van de opdrachtgever

9. Een voorgeschiedenis of bewijs van cardiovasculair risico, waaronder een van de volgende:

   1. Een voor hartslag gecorrigeerd QT-interval met behulp van de formule van Bazett (QTcB; ³ 480 msec;
   2. Een geschiedenis of bewijs van huidige klinisch significante ongecontroleerde aritmieën; Uitzondering: proefpersonen met gecontroleerd atriumfibrilleren gedurende > 30 dagen voorafgaand aan de registratie komen in aanmerking.
   3. Een voorgeschiedenis van acute coronaire syndromen (waaronder myocardinfarct of onstabiele angina), coronaire angioplastiek of stenting binnen 6 maanden voorafgaand aan registratie; of
   4. Een voorgeschiedenis of bewijs van actueel ≥ Klasse II congestief hartfalen zoals gedefinieerd door de richtlijnen van de New York Heart Association (NYHA).

10. Een voorgeschiedenis of huidig ​​bewijs/risico van retinale veneuze occlusie (RVO) of centrale sereuze retinopathie (CSR), waaronder:

    Aanwezigheid van predisponerende factoren voor RVO of CSR (bijv. ongecontroleerd glaucoom of oculaire hypertensie, ongecontroleerde hypertensie, ongecontroleerde diabetes mellitus of een voorgeschiedenis van hyperviscositeit of hypercoagulabiliteitssyndromen); of

    Zichtbare netvliespathologie zoals beoordeeld door oogheelkundig onderzoek dat wordt beschouwd als een risicofactor voor RVO of CSR, zoals:

    i. Bewijs van nieuwe cupping van optische schijven; ii. Bewijs van nieuwe gezichtsvelddefecten op geautomatiseerde perimetrie; iii. Intraoculaire druk > 21 mmHg zoals gemeten door tonografie.

11. Bekende onmiddellijke of vertraagde overgevoeligheidsreactie of eigenaardigheid voor geneesmiddelen die chemisch verwant zijn aan de onderzoeksbehandelingen, hun hulpstoffen en/of dimethylsulfoxide (DMSO).
12. Interstitiële longziekte of longontsteking
13. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven.