Biopsi- og biologidrevet optimering af målrettet terapi hos forsøgspersoner med avanceret melanom (BOTTOM)

Inklusionskriterier:

1. ≥ 18 år.
2. Underskrevet skriftligt informeret samtykke.
3. Histologisk bekræftet kutant melanom, der er enten trin IIIc (ikke-opererbart) eller trin IV (metastatisk), og som er bestemt til at være BRAF V600E/K-mutationspositiv af centrallaboratoriet. Personer med okulært eller slimhinde melanom er ikke kvalificerede.
4. Vurderbar læsion til biopsi i uge 2, der ikke konkluderer med RECIST-målinger (Biopsier til genetiske/biomarkøranalyser skal tages fra læsioner, der ikke er nødvendige for sygdomsvurdering)
5. Målbar sygdom, dvs. til stede med mindst én målbar læsion pr. RECIST, version 1.1 til definition af en målbar læsion.

6. For kohorte A: Må IKKE have modtaget forudgående behandling med BRAF eller MEK-hæmmer.

   Hvis en tidligere systemisk behandling (såsom, men ikke begrænset til, kemoterapi, immunterapi, biologisk, vaccine og/eller undersøgelsesbehandling) i metastatisk sygdom er blevet administreret, skal der være gået fire uger eller mere siden sidste systemiske behandling. Skal være kommet sig over enhver akut toksicitet forbundet med tidligere behandling.

7. For kohorte B: Skal have vist PR/CR under behandling med selektiv BRAF/MEK kombinationsbehandling, der blev afbrudt på grund af tumorprogression og modtaget efterfølgende alternativ behandling (såsom, men ikke begrænset til, kirurgi, kemoterapi, immunterapi, biologisk, vaccine og/eller forsøgsbehandling), med en periode på mindst 3 måneder siden sidste indtagelse af BRAF/MEK-hæmmer
8. Alle tidligere behandlingsrelaterede toksiciteter (undtagen alopeci) skal være ≤ Grad 1 i henhold til Common Terminology Criteria of Adverse Events (CTCAE, Version 9. I stand til at sluge og beholde oral medicin og må ikke have nogen klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter, der kan ændre absorptionen såsom malabsorptionssyndrom eller større resektion af mave eller tarm.

10. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ uringraviditetstest inden for 7 dage før registrering og acceptere at bruge effektiv prævention, som defineret i afsnit 9.8 i hele behandlingsperioden og i 4 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.

Mænd med en kvindelig partner i den fødedygtige alder skal enten have gennemgået en tidligere vasektomi eller acceptere at bruge effektiv prævention som beskrevet i afsnit 9.8 i hele behandlingsperioden og i 4 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen. 11. En Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1 12. Tilstrækkelig baseline organfunktion defineret som Absolut Neutrophil Count ≥1,2 × 109/L Hæmoglobin ≥ 9 g/dL Blodpladeantal ≥ 100 x 109/L Prothrom ) og partiel tromboplastintid ≤ 1,3 x øvre laboratorienorm (ULN) Albumin ≥ 2,5 g/dL Total bilirubin ≤ 1,5 x ULN Aspartataminotransferase og alaninaminotransferase ≤ 2,5 x ULN Serumkreatinin 1,5 mg/dl. En venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ≥ den institutionelle nedre normalgrænse målt ved ECHO

Ekskluderingskriterier:

1. Enhver større operation, omfattende strålebehandling, kemoterapi med forsinket toksicitet, biologisk terapi eller immunterapi inden for 21 dage før registrering og/eller daglig eller ugentlig kemoterapi uden potentiale for forsinket toksicitet inden for 14 dage før registrering.
2. Taget et forsøgslægemiddel inden for 28 dage eller 5 halveringstider (minimum 14 dage), alt efter hvad der er kortest, før registrering.
3. Nuværende brug af en forbudt medicin
4. Historie om en anden malignitet. Undtagelse: Forsøgspersoner, der har været sygdomsfrie i 3 år, forsøgspersoner med en historie med fuldstændig resekeret ikke-melanom hudkræft og/eller forsøgspersoner med succesfuldt behandlet in situ carcinom er kvalificerede. Forsøgspersoner med anden malignitet, som er indolente eller endeligt behandlede, kan tilmeldes.
5. Alvorlige eller ustabile allerede eksisterende medicinske tilstande (bortset fra malignitets-undtagelser specificeret ovenfor), psykiatriske lidelser eller andre tilstande, der kan forstyrre forsøgspersonens sikkerhed, indhentning af informeret samtykke eller overholdelse af undersøgelsesprocedurer.
6. Kendt humant immundefektvirus (HIV), aktivt hepatitis B-virus (HBV) eller aktivt hepatitis C-virus (HCV). Forsøgspersoner med kronisk eller clearet HBV og/eller HCV er kvalificerede.
7. En historie med glucose-6-phosphat dehydrogenase (G6PD) mangel.

8. Personer med hjernemetastaser er udelukket, medmindre:

   • Alle kendte læsioner skal tidligere behandles med kirurgi eller stereotaktisk radiokirurgi, og
   • Hjernelæsioner, hvis de er til stede, skal bekræftes stabile (dvs. ingen stigning i læsionsstørrelsen) i 90 dage før første dosis af forsøgslægemidler. Dette skal dokumenteres med to på hinanden følgende MR- eller CT-skanninger vha. kontrast, og
   • Asymptomatisk uden behov for kortikosteroider i 30 dage før første dosis af forsøgslægemidler, og
   • Ingen enzym-inducerende antikonvulsiva i 30 dage før første dosis af forsøgslægemidler.

   Derudover, selv i tilfælde af ingen tegn på sygdom (NED), vil bekræftelse på to på hinanden følgende MR- eller CT-scanninger med kontrast være påkrævet. Tilmelding af et forsøgsperson med hjernemetastaser, der opfylder ovenstående kriterier, kræver godkendelse af sponsor

9. En historie eller tegn på kardiovaskulær risiko, herunder et af følgende:

   1. Et QT-interval korrigeret for hjertefrekvens ved hjælp af Bazetts formel (QTcB; ³ 480 msek;
   2. En historie eller tegn på aktuelle klinisk signifikante ukontrollerede arytmier; Undtagelse: Personer med kontrolleret atrieflimren i > 30 dage før registrering er kvalificerede.
   3. En historie med akutte koronare syndromer (herunder myokardieinfarkt eller ustabil angina), koronar angioplastik eller stenting inden for 6 måneder før registrering; eller
   4. En historie eller tegn på nuværende ≥ Klasse II kongestiv hjertesvigt som defineret af New York Heart Association (NYHA) retningslinjer.

10. En historie eller aktuelle beviser/risiko for retinal veneokklusion (RVO) eller central serøs retinopati (CSR), herunder:

    Tilstedeværelse af prædisponerende faktorer for RVO eller CSR (f.eks. ukontrolleret glaukom eller okulær hypertension, ukontrolleret hypertension, ukontrolleret diabetes mellitus eller en historie med hyperviskositet eller hyperkoagulabilitetssyndromer); eller

    Synlig retinal patologi vurderet ved oftalmisk undersøgelse, der betragtes som en risikofaktor for RVO eller CSR såsom:

    jeg. Beviser for ny optisk cupping; ii. Bevis på nye synsfeltdefekter på automatiseret perimetri; iii. Intraokulært tryk > 21 mmHg målt ved tonografi.

11. Kendt øjeblikkelig eller forsinket overfølsomhedsreaktion eller idiosynkrasi over for lægemidler, der er kemisk relateret til undersøgelsesbehandlingerne, deres hjælpestoffer og/eller dimethylsulfoxid (DMSO).
12. Interstitiel lungesygdom eller pneumonitis
13. Gravide eller ammende kvinder.