Biopsií a biologií řízená optimalizace cílené terapie u pacientů s pokročilým melanomem (BOTTOM)

Kritéria pro zařazení:

1. ≥ 18 let.
2. Podepsaný písemný informovaný souhlas.
3. Histologicky potvrzený kožní melanom, který je buď ve stadiu IIIc (neresekovatelný) nebo ve stadiu IV (metastatický), a který centrální laboratoř určila jako pozitivní na mutaci BRAF V600E/K. Subjekty s očním nebo slizničním melanomem nejsou vhodné.
4. Hodnotitelná léze pro biopsii v týdnu 2, která není odvozena z měření RECIST (biopsie pro genetické/biomarkerové analýzy musí být odebrány z lézí, které nejsou vyžadovány pro hodnocení onemocnění)
5. Měřitelné onemocnění, tj. přítomné s alespoň jednou měřitelnou lézí na RECIST, verze 1.1 pro definici měřitelné léze.

6. Pro kohortu A: NESMÍ podstoupit předchozí léčbu inhibitorem BRAF nebo MEK.

   Pokud byla u metastatického onemocnění podána předchozí systémová terapie (jako je, ale bez omezení, chemoterapie, imunoterapie, biologická léčba, vakcína a/nebo výzkumná léčba), musí od poslední systémové léčby uplynout čtyři týdny nebo více. Musí se zotavit z jakékoli akutní toxicity spojené s předchozí léčbou.

7. Pro kohortu B: Musí vykazovat PR/CR během léčby selektivní kombinovanou léčbou BRAF/MEK, která byla přerušena z důvodu progrese nádoru a podstoupila následnou alternativní léčbu (jako je, ale bez omezení, chirurgie, chemoterapie, imunoterapie, biologická léčba, vakcína a/nebo hodnocená léčba), s obdobím alespoň 3 měsíců od posledního užití inhibitoru BRAF/MEK
8. Všechny předchozí toxicity související s léčbou (kromě alopecie) musí být ≤ 1. stupně podle Common Terminology Criteria of Adverse Events (CTCAE, verze 9. Schopný polykat a zadržovat perorální léky a nesmí mít žádné klinicky významné gastrointestinální abnormality, které by mohly změnit absorpci jako je malabsorpční syndrom nebo velká resekce žaludku nebo střev.

10. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v moči do 7 dnů před registrací a musí souhlasit s používáním účinné antikoncepce, jak je definováno v části 9.8, po celou dobu léčby a po dobu 4 měsíců po poslední dávce studijní léčby.

Muži s partnerkou ve fertilním věku musí mít buď předchozí vazektomii, nebo souhlasit s používáním účinné antikoncepce, jak je popsáno v bodě 9.8, po celou dobu léčby a po dobu 4 měsíců po poslední dávce studijní léčby. 11. Výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1 12. Adekvátní základní funkce orgánů definovaná jako absolutní počet neutrofilů ≥1,2 × 109/l hemoglobin ≥ 9 g/dl Počet krevních destiček ≥ 100 x 109/l protrombinzeit (PT/INR ) a parciální tromboplastinový čas ≤ 1,3 x horní laboratorní norma (ULN) Albumin ≥ 2,5 g/dl Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN Aspartátaminotransferáza a alaninaminotransferáza ≤ 2,5 x ULN Sérový kreatinin ≤dL 15 mg/dL 1,5 mg/dl 1,5 x ULN ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ ústavní dolní mez normálu měřená pomocí ECHO

Kritéria vyloučení:

1. Jakýkoli velký chirurgický zákrok, rozsáhlá radioterapie, chemoterapie s opožděnou toxicitou, biologická léčba nebo imunoterapie během 21 dnů před registrací a/nebo denní nebo týdenní chemoterapie bez možnosti opožděné toxicity během 14 dnů před registrací.
2. Užívání hodnoceného léku během 28 dnů nebo 5 poločasů (minimálně 14 dnů), podle toho, co je kratší, před registrací.
3. Současné užívání zakázaných léků
4. Anamnéza jiné malignity. Výjimka: Způsobilí jsou jedinci, kteří byli bez onemocnění po dobu 3 let, jedinci s anamnézou kompletně resekované nemelanomové rakoviny kůže a/nebo jedinci s úspěšně léčeným in situ karcinomem. Mohou být zařazeni jedinci s druhými malignitami, kteří jsou indolentní nebo definitivně léčeni.
5. Jakékoli vážné nebo nestabilní již existující zdravotní stavy (kromě výjimek z malignity specifikovaných výše), psychiatrické poruchy nebo jiné stavy, které by mohly narušovat bezpečnost subjektu, získání informovaného souhlasu nebo dodržování studijních postupů.
6. Známý virus lidské imunodeficience (HIV), aktivní virus hepatitidy B (HBV) nebo aktivní virus hepatitidy C (HCV). Subjekty s chronickou nebo vyléčenou HBV a/nebo HCV jsou způsobilé.
7. Anamnéza deficitu glukózo-6-fosfátdehydrogenázy (G6PD).

8. Subjekty s metastázami v mozku jsou vyloučeny, pokud:

   • Všechny známé léze musí být předem ošetřeny chirurgicky nebo stereotaktickou radiochirurgií a
   • Mozková léze, pokud je přítomna, musí být potvrzena jako stabilní (tj. bez zvětšení velikosti léze) po dobu 90 dnů před první dávkou studovaného léku (léků). To musí být dokumentováno dvěma po sobě jdoucími MRI nebo CT skeny s použitím kontrastu a
   • Asymptomatické bez potřeby kortikosteroidů po dobu 30 dnů před první dávkou studovaného léku (léků) a
   • Žádné enzymy indukující antikonvulziva po dobu 30 dnů před první dávkou studovaného léku (léků).

   Navíc, dokonce i v případech, kdy není prokázáno onemocnění (NED), bude vyžadováno potvrzení na dvou po sobě jdoucích MRI nebo CT skenech s použitím kontrastu. Registrace subjektu s mozkovými metastázami, který splňuje výše uvedená kritéria, vyžaduje souhlas sponzora

9. Anamnéza nebo důkaz kardiovaskulárního rizika včetně některého z následujících:

   1. Interval QT upravený pro srdeční frekvenci pomocí Bazettova vzorce (QTcB; ³ 480 ms;
   2. Anamnéza nebo důkaz současných klinicky významných nekontrolovaných arytmií; Výjimka: Subjekty s kontrolovanou fibrilací síní po dobu > 30 dnů před registrací jsou způsobilé.
   3. Anamnéza akutních koronárních syndromů (včetně infarktu myokardu nebo nestabilní anginy pectoris), koronární angioplastiky nebo stentování během 6 měsíců před registrací; nebo
   4. Anamnéza nebo důkaz současného městnavého srdečního selhání ≥ II. třídy, jak je definováno směrnicemi New York Heart Association (NYHA).

10. Anamnéza nebo současný důkaz/riziko okluze retinální žíly (RVO) nebo centrální serózní retinopatie (CSR) včetně:

    Přítomnost predisponujících faktorů k RVO nebo CSR (např. nekontrolovaný glaukom nebo oční hypertenze, nekontrolovaná hypertenze, nekontrolovaný diabetes mellitus nebo anamnéza hyperviskozity nebo hyperkoagulačních syndromů); nebo

    Viditelná patologie sítnice hodnocená oftalmickým vyšetřením, která je považována za rizikový faktor pro RVO nebo CSR, jako jsou:

    i. Důkaz o novém baňkování optického disku; ii. Průkaz nových defektů zorného pole na automatizované perimetrii; iii. Nitrooční tlak > 21 mmHg měřený tonografií.

11. Známá okamžitá nebo opožděná hypersenzitivní reakce nebo idiosynkrazie na léky chemicky související se studovanou léčbou, jejich pomocnými látkami a/nebo dimethylsulfoxidem (DMSO).
12. Intersticiální plicní onemocnění nebo pneumonitida
13. Těhotné nebo kojící ženy.