Optimisation axée sur la biopsie et la biologie de la thérapie ciblée chez les sujets atteints de mélanome avancé (BOTTOM)

Critère d'intégration:

1. ≥ 18 ans.
2. Consentement éclairé écrit signé.
3. Mélanome cutané confirmé histologiquement de stade IIIc (non résécable) ou de stade IV (métastatique) et déterminé comme porteur de la mutation BRAF V600E/K par le laboratoire central. Les sujets atteints de mélanome oculaire ou muqueux ne sont pas éligibles.
4. Lésion évaluable pour biopsie à la semaine 2 non déduite avec les mesures RECIST (les biopsies pour les analyses génétiques/biomarqueurs doivent être prélevées sur des lésions non requises pour l'évaluation de la maladie)
5. Maladie mesurable, c'est-à-dire présente avec au moins une lésion mesurable selon RECIST, version 1.1 pour la définition d'une lésion mesurable.

6. Pour la cohorte A : NE PAS avoir reçu de traitement antérieur avec un inhibiteur de BRAF ou de MEK.

   Si un traitement systémique antérieur (tel que, mais sans s'y limiter, une chimiothérapie, une immunothérapie, un traitement biologique, un vaccin et/ou un traitement expérimental) dans la maladie métastatique a été administré, quatre semaines ou plus depuis le dernier traitement systémique doivent s'être écoulées. Doit avoir récupéré de toute toxicité aiguë associée à un traitement antérieur.

7. Pour la Cohorte B : Doit avoir présenté une RP/RC pendant le traitement avec un traitement combiné sélectif BRAF/MEK qui a été interrompu en raison de la progression de la tumeur et a reçu un traitement alternatif ultérieur (tel que, mais sans s'y limiter, une chirurgie, une chimiothérapie, une immunothérapie, un traitement biologique, un vaccin et/ou traitement expérimental), avec une période d'au moins 3 mois depuis la dernière prise d'inhibiteur de BRAF/MEK
8. Toutes les toxicités liées au traitement antérieur (à l'exception de l'alopécie) doivent être ≤ Grade 1 selon les critères de terminologie communs des événements indésirables (CTCAE, version 9). Capable d'avaler et de retenir des médicaments oraux et ne doit présenter aucune anomalie gastro-intestinale cliniquement significative pouvant altérer l'absorption comme le syndrome de malabsorption ou une résection majeure de l'estomac ou des intestins.

10. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse urinaire négatif dans les 7 jours précédant l'inscription et accepter d'utiliser une contraception efficace, telle que définie à la section 9.8 tout au long de la période de traitement, et pendant 4 mois après la dernière dose du traitement à l'étude.

Les hommes ayant une partenaire féminine en âge de procréer doivent avoir subi une vasectomie antérieure ou accepter d'utiliser une contraception efficace comme décrit dans la rubrique 9.8 tout au long de la période de traitement et pendant 4 mois après la dernière dose du traitement à l'étude. 11. Un statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1 ) et Temps de thromboplastine partielle ≤ 1,3 x la norme supérieure du laboratoire (LSN) Albumine ≥ 2,5 g/dL Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN Aspartate aminotransférase et Alanine aminotransférase ≤ 2,5 x LSN Créatinine sérique ≤ 1,5 mg/dL 13. Une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ la limite inférieure institutionnelle de la normale telle que mesurée par ECHO

Critère d'exclusion:

1. Toute intervention chirurgicale majeure, radiothérapie extensive, chimiothérapie avec toxicité retardée, thérapie biologique ou immunothérapie dans les 21 jours précédant l'inscription et/ou chimiothérapie quotidienne ou hebdomadaire sans risque de toxicité retardée dans les 14 jours précédant l'inscription.
2. Pris un médicament expérimental dans les 28 jours ou 5 demi-vies (minimum 14 jours), selon la période la plus courte, avant l'enregistrement.
3. Utilisation actuelle d'un médicament interdit
4. Antécédents d'une autre tumeur maligne. Exception : les sujets sans maladie depuis 3 ans, les sujets ayant des antécédents de cancer de la peau autre que le mélanome complètement réséqué et/ou les sujets atteints d'un carcinome in situ traité avec succès sont éligibles. Les sujets atteints de seconds cancers indolents ou définitivement traités peuvent être inscrits.
5. Toute condition médicale préexistante grave ou instable (à l'exception des exceptions de malignité spécifiées ci-dessus), des troubles psychiatriques ou d'autres conditions qui pourraient interférer avec la sécurité du sujet, l'obtention du consentement éclairé ou le respect des procédures d'étude.
6. Virus de l'immunodéficience humaine (VIH) connu, virus de l'hépatite B (VHB) actif ou virus de l'hépatite C (VHC) actif. Les sujets atteints de VHB et/ou de VHC chroniques ou éliminés sont éligibles.
7. Antécédents de déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase (G6PD).

8. Les sujets présentant des métastases cérébrales sont exclus, sauf si :

   • Toutes les lésions connues doivent être préalablement traitées par chirurgie ou radiochirurgie stéréotaxique, et
   • La ou les lésions cérébrales, si elles sont présentes, doivent être confirmées stables (c'est-à-dire aucune augmentation de la taille de la lésion) pendant 90 jours avant la première dose du ou des médicaments à l'étude. Cela doit être documenté avec deux IRM ou tomodensitogrammes consécutifs utilisant un produit de contraste, et
   • Asymptomatique sans besoin de corticostéroïdes pendant 30 jours avant la première dose du ou des médicaments à l'étude, et
   • Aucun anticonvulsivant inducteur enzymatique pendant 30 jours avant la première dose du ou des médicaments à l'étude.

   De plus, même en cas d'absence de signe de maladie (NED), une confirmation sur deux IRM ou tomodensitogrammes consécutifs utilisant un produit de contraste sera nécessaire. L'inscription d'un sujet présentant des métastases cérébrales qui répondent aux critères ci-dessus nécessite l'approbation du promoteur

9. Antécédents ou preuves de risque cardiovasculaire, y compris l'un des éléments suivants :

   1. Un intervalle QT corrigé de la fréquence cardiaque à l'aide de la formule de Bazett (QTcB ; ³ 480 msec ;
   2. Une histoire ou une preuve d'arythmies non contrôlées cliniquement significatives actuelles ; Exception : les sujets présentant une fibrillation auriculaire contrôlée pendant > 30 jours avant l'enregistrement sont éligibles.
   3. Antécédents de syndromes coronariens aigus (y compris infarctus du myocarde ou angor instable), d'angioplastie coronarienne ou de pose de stent dans les 6 mois précédant l'inscription ; ou
   4. Antécédents ou preuve d'insuffisance cardiaque congestive actuelle ≥ Classe II, telle que définie par les directives de la New York Heart Association (NYHA).

10. Antécédents ou preuves actuelles/risque d'occlusion veineuse rétinienne (RVO) ou de rétinopathie séreuse centrale (CSR), y compris :

    Présence de facteurs prédisposant à l'OVR ou à la RSC (par exemple, glaucome ou hypertension oculaire non contrôlés, hypertension non contrôlée, diabète sucré non contrôlé ou antécédents de syndromes d'hyperviscosité ou d'hypercoagulabilité) ; ou

    Pathologie rétinienne visible telle qu'évaluée par un examen ophtalmologique considéré comme un facteur de risque d'OVR ou de RSC, comme :

    je. Preuve d'un nouveau cupping du disque optique ; ii. Preuve de nouveaux défauts du champ visuel sur la périmétrie automatisée ; iii. Pression intraoculaire > 21 mmHg mesurée par tonographie.

11. Réaction d'hypersensibilité immédiate ou retardée connue ou idiosyncrasie aux médicaments chimiquement liés aux traitements à l'étude, à leurs excipients et/ou au diméthylsulfoxyde (DMSO).
12. Pneumopathie interstitielle ou pneumonite
13. Femelles gestantes ou allaitantes.