Biopsi- og biologidrevet optimalisering av målrettet terapi hos personer med avansert melanom (BOTTOM)

Inklusjonskriterier:

1. ≥ 18 år.
2. Signert skriftlig informert samtykke.
3. Histologisk bekreftet kutant melanom som enten er stadium IIIc (ikke-opererbart) eller stadium IV (metastatisk), og som er bestemt til å være BRAF V600E/K-mutasjonspositiv av sentrallaboratoriet. Personer med okulært eller mukosalt melanom er ikke kvalifisert.
4. Vurderbar lesjon for biopsi i uke 2, som ikke infererer med RECIST-målinger (biopsier for genetiske/biomarkøranalyser må tas fra lesjoner som ikke er nødvendig for sykdomsvurdering)
5. Målbar sykdom, dvs. tilstede med minst én målbar lesjon per RECIST, versjon 1.1 for definisjon av en målbar lesjon.

6. For kohort A: Må IKKE ha mottatt tidligere behandling med BRAF eller MEK-hemmer.

   Hvis en tidligere systemisk behandling (som, men ikke begrenset til, kjemoterapi, immunterapi, biologisk, vaksine og/eller undersøkelsesbehandling) ved metastatisk sykdom har blitt administrert, må fire uker eller mer siden siste systemiske behandling ha gått. Må ha kommet seg etter akutt toksisitet forbundet med tidligere behandling.

7. For kohort B: Må ha vist PR/CR under behandling med selektiv BRAF/MEK kombinasjonsbehandling som ble avbrutt på grunn av tumorprogresjon og mottatt påfølgende alternativ behandling (som, men ikke begrenset til kirurgi, kjemoterapi, immunterapi, biologisk, vaksine og/eller undersøkelsesbehandling), med en periode på minst 3 måneder siden siste inntak av BRAF/MEK-hemmer
8. Alle tidligere behandlingsrelaterte toksisiteter (unntatt alopecia) må være ≤ grad 1 i henhold til Common Terminology Criteria of Adverse Events (CTCAE, versjon 9. Kan svelge og beholde oral medisin og må ikke ha noen klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter som kan endre absorpsjon slik som malabsorpsjonssyndrom eller større reseksjon av mage eller tarm.

10. Kvinner i fertil alder må ha en negativ uringraviditetstest innen 7 dager før registrering og godta å bruke effektiv prevensjon, som definert i avsnitt 9.8 gjennom hele behandlingsperioden, og i 4 måneder etter siste dose av studiebehandlingen.

Menn med en kvinnelig partner i fertil alder må enten ha hatt en tidligere vasektomi eller samtykke i å bruke effektiv prevensjon som beskrevet i avsnitt 9.8 gjennom hele behandlingsperioden og i 4 måneder etter siste dose av studiebehandlingen. 11. En Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 eller 1 12. Tilstrekkelig baseline organfunksjon definert som Absolutt Neutrophil Count ≥1,2 × 109/L Hemoglobin ≥ 9 g/dL Blodplateantall ≥ 100 x 109/L Prothrom (PT/INR zeit) ) og partiell tromboplastintid ≤ 1,3 x øvre laboratorienorm (ULN) Albumin ≥ 2,5 g/dL Total bilirubin ≤ 1,5 x ULN Aspartataminotransferase og alaninaminotransferase ≤ 2,5 x ULN Serumkreatinin 1,5 mg/l. En venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥ den institusjonelle nedre normalgrensen målt med ECHO

Ekskluderingskriterier:

1. Enhver større operasjon, omfattende strålebehandling, kjemoterapi med forsinket toksisitet, biologisk terapi eller immunterapi innen 21 dager før registrering og/eller daglig eller ukentlig kjemoterapi uten potensial for forsinket toksisitet innen 14 dager før registrering.
2. Tatt et forsøkslegemiddel innen 28 dager eller 5 halveringstider (minimum 14 dager), avhengig av hva som er kortest, før registrering.
3. Nåværende bruk av forbudt medisin
4. Historie om en annen malignitet. Unntak: Personer som har vært sykdomsfrie i 3 år, personer med en historie med fullstendig resekert ikke-melanom hudkreft og/eller personer med vellykket behandlet in situ karsinom er kvalifisert. Personer med andre maligniteter som er indolente eller endelig behandlet kan bli registrert.
5. Eventuelle alvorlige eller ustabile eksisterende medisinske tilstander (bortsett fra unntak fra malignitet spesifisert ovenfor), psykiatriske lidelser eller andre tilstander som kan forstyrre forsøkspersonens sikkerhet, innhenting av informert samtykke eller overholdelse av studieprosedyrer.
6. Kjent humant immunsviktvirus (HIV), aktivt hepatitt B-virus (HBV) eller aktivt hepatitt C-virus (HCV). Personer med kronisk eller ryddet HBV og/eller HCV er kvalifisert.
7. En historie med glukose-6-fosfatdehydrogenase (G6PD) mangel.

8. Personer med hjernemetastaser er ekskludert, med mindre:

   • Alle kjente lesjoner må tidligere behandles med kirurgi eller stereotaktisk strålekirurgi, og
   • Hjernelesjon(er), hvis tilstede, må bekreftes stabil (dvs. ingen økning i lesjonsstørrelse) i 90 dager før første dose av studiemedikament(er). Dette må dokumenteres med to påfølgende MR- eller CT-skanninger ved bruk av kontrast, og
   • Asymptomatisk uten behov for kortikosteroider i 30 dager før første dose av studiemedikament(er), og
   • Ingen enzyminduserende antikonvulsiva i 30 dager før første dose av studiemedikament(er).

   I tillegg, selv i tilfeller av ingen tegn på sykdom (NED), vil bekreftelse på to påfølgende MR- eller CT-skanninger med kontrast være nødvendig. Påmelding av et forsøksperson med hjernemetastaser som oppfyller kriteriene ovenfor krever godkjenning av sponsor

9. En historie eller bevis på kardiovaskulær risiko, inkludert noen av følgende:

   1. Et QT-intervall korrigert for hjertefrekvens ved hjelp av Bazetts formel (QTcB; ³ 480 msek;
   2. En historie eller bevis på aktuelle klinisk signifikante ukontrollerte arytmier; Unntak: Personer med kontrollert atrieflimmer i > 30 dager før registrering er kvalifisert.
   3. En historie med akutte koronare syndromer (inkludert hjerteinfarkt eller ustabil angina), koronar angioplastikk eller stenting innen 6 måneder før registrering; eller
   4. En historie eller bevis på nåværende ≥ Klasse II kongestiv hjertesvikt som definert av New York Heart Association (NYHA) retningslinjer.

10. En historie eller nåværende bevis/risiko for retinal veneokklusjon (RVO) eller sentral serøs retinopati (CSR), inkludert:

    Tilstedeværelse av predisponerende faktorer for RVO eller CSR (f.eks. ukontrollert glaukom eller okulær hypertensjon, ukontrollert hypertensjon, ukontrollert diabetes mellitus eller en historie med hyperviskositet eller hyperkoagulabilitetssyndrom); eller

    Synlig retinal patologi som vurderes ved oftalmisk undersøkelse som anses som en risikofaktor for RVO eller CSR som:

    Jeg. Bevis på ny optisk plate-cupping; ii. Bevis på nye synsfeltdefekter på automatisert perimetri; iii. Intraokulært trykk > 21 mmHg målt ved tonografi.

11. Kjent umiddelbar eller forsinket overfølsomhetsreaksjon eller idiosynkrasi overfor legemidler som er kjemisk relatert til studiebehandlingene, hjelpestoffene deres og/eller dimetylsulfoksid (DMSO).
12. Interstitiell lungesykdom eller pneumonitt
13. Gravide eller ammende kvinner.