Biopsiaan ja biologiaan perustuva kohdistetun hoidon optimointi potilailla, joilla on pitkälle edennyt melanooma (BOTTOM)

Sisällyttämiskriteerit:

1. ≥ 18 vuotta.
2. Allekirjoitettu kirjallinen tietoinen suostumus.
3. Histologisesti vahvistettu ihomelanooma, joka on joko vaihe IIIc (leikkauskelvoton) tai vaihe IV (metastaattinen) ja jonka keskuslaboratorio on määrittänyt BRAF V600E/K -mutaatiopositiiviseksi. Potilaat, joilla on silmän tai limakalvon melanooma, eivät ole kelvollisia.
4. Arvioitava leesio biopsiaa varten viikolla 2, ei päätellä RECIST-mittauksista (Biopsiat geneettisiä/biomarkkerianalyysiä varten on otettava leesioista, joita ei tarvita taudin arvioinnissa)
5. Mitattavissa oleva sairaus, eli siinä on vähintään yksi mitattavissa oleva leesio per RECIST, versio 1.1 mitattavan leesion määrittelyä varten.

6. Kohortti A: EI saa olla aiemmin saanut hoitoa BRAF- tai MEK-estäjillä.

   Jos aiempaa systeemistä hoitoa (kuten kemoterapiaa, immunoterapiaa, biologista, rokote- ja/tai tutkimushoitoa) metastaattiseen sairauteen on annettu, mutta ei rajoittuen, edellisestä systeemisestä hoidosta on kulunut vähintään neljä viikkoa. On täytynyt toipua kaikista aikaisempaan hoitoon liittyvistä akuutista toksisuudesta.

7. Kohortti B: täytyi osoittaa PR/CR hoidon aikana selektiivisellä BRAF/MEK-yhdistelmähoidolla, joka keskeytettiin kasvaimen etenemisen vuoksi ja sai myöhemmin vaihtoehtoista hoitoa (kuten mutta ei rajoittuen leikkausta, kemoterapiaa, immunoterapiaa, biologista, rokotetta ja/tai tutkimushoito), jonka jälkeen viimeisestä BRAF/MEK-estäjän otosta on kulunut vähintään 3 kuukautta
8. Kaikkien aikaisempien hoitoon liittyvien toksisuuksien (paitsi kaljuuntuminen) on oltava ≤ luokkaa 1 haittatapahtumien yleisten terminologiakriteerien (CTCAE, versio 9) mukaan. Kykenevät nielemään ja säilyttämään suun kautta otettavan lääkkeen, eikä niillä saa olla kliinisesti merkittäviä maha-suolikanavan poikkeavuuksia, jotka voivat muuttaa imeytymistä. kuten imeytymishäiriö tai suuri mahalaukun tai suoliston resektio.

10. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen virtsaraskaustesti 7 päivän kuluessa ennen rekisteröintiä ja heidän on suostuttava käyttämään tehokasta ehkäisyä kohdassa 9.8 määritellyllä tavalla koko hoitojakson ajan ja 4 kuukauden ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen.

Miehillä, joiden naispuolinen kumppani on hedelmällisessä iässä oleva kumppani, on täytynyt joko tehdä aiemmin vasektomia tai suostua käyttämään tehokasta ehkäisyä kohdassa 9.8 kuvatulla tavalla koko hoitojakson ajan ja 4 kuukauden ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen. 11. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) suorituskykytila ​​0 tai 1 12. Riittävä lähtötason elinten toiminta määritellään absoluuttiseksi neutrofiilimääräksi ≥ 1,2 × 109/l Hemoglobiini ≥ 9 g/dl Trombosyyttien määrä ≥ 100 x 109/l Protrombiinit (PTINR) ) ja Osittainen tromboplastiiniaika ≤ 1,3 x ylempi laboratorionormi (ULN) Albumiini ≥ 2,5 g/dL Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x ULN Aspartaattiaminotransferaasi ja alaniiniaminotransferaasi ≤ 2,5 x ULN Seerumin kreatiniini.3 mg/dL1. Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) ≥ ECHO:lla mitattu normaalin alaraja

Poissulkemiskriteerit:

1. Mikä tahansa suuri leikkaus, laaja sädehoito, kemoterapia viivästyneen toksisuuden kanssa, biologinen hoito tai immunoterapia 21 päivän sisällä ennen rekisteröintiä ja/tai päivittäinen tai viikoittainen kemoterapia ilman viivästyneen toksisuuden mahdollisuutta 14 päivää ennen rekisteröintiä.
2. Otettu tutkimuslääke 28 päivän tai 5 puoliintumisajan (vähintään 14 päivän) sisällä ennen rekisteröintiä sen mukaan, kumpi on lyhyempi.
3. Kielletyn lääkkeen nykyinen käyttö
4. Toisen pahanlaatuisen kasvaimen historia. Poikkeus: Tutkittavat, jotka ovat olleet taudista kolme vuotta, henkilöt, joilla on ollut täysin resektoitu ei-melanooma-ihosyöpä, ja/tai henkilöt, joilla on onnistuneesti hoidettu in situ -syöpä, ovat kelvollisia. Potilaita, joilla on toinen pahanlaatuinen kasvain, jotka ovat laiskoja tai jotka on hoidettu lopullisesti, voidaan ottaa mukaan.
5. Mikä tahansa vakava tai epävakaa olemassa oleva sairaus (lukuun ottamatta yllä määriteltyjä pahanlaatuisia poikkeuksia), psykiatriset häiriöt tai muut tilat, jotka voivat häiritä tutkittavan turvallisuutta, tietoisen suostumuksen saamista tai tutkimusmenettelyjen noudattamista.
6. Tunnettu ihmisen immuunikatovirus (HIV), aktiivinen hepatiitti B -virus (HBV) tai aktiivinen hepatiitti C -virus (HCV). Potilaat, joilla on krooninen tai selvitetty HBV ja/tai HCV, ovat kelpoisia.
7. Aiemmin glukoosi-6-fosfaattidehydrogenaasin (G6PD) puutos.

8. Koehenkilöt, joilla on aivometastaaseja, suljetaan pois, ellei:

   • Kaikki tunnetut leesiot on hoidettava etukäteen leikkauksella tai stereotaktisella radiokirurgialla
   • Aivovaurio(t), jos niitä on, on vahvistettava stabiileiksi (eli leesion koko ei kasvanut) 90 päivää ennen tutkimuslääkkeen (tutkimuslääkkeiden) ensimmäistä annosta. Tämä on dokumentoitava kahdella peräkkäisellä MRI- tai CT-skannauksella kontrastia käyttäen, ja
   • Oireeton ilman kortikosteroidien tarvetta 30 päivää ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta, ja
   • Ei entsyymejä indusoivia antikonvulsantteja 30 päivään ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.

   Lisäksi, jopa silloin, kun sairaudesta ei ole merkkejä, tarvitaan vahvistus kahdella peräkkäisellä varjoaineella tehdyllä MRI- tai CT-skannauksella. Sellaisen koehenkilön, jolla on aivometastaaseja ja jotka täyttävät yllä mainitut kriteerit, rekisteröiminen edellyttää sponsorin hyväksyntää

9. Anamnees tai näyttöä sydän- ja verisuoniriskistä, mukaan lukien jokin seuraavista:

   1. QT-aika, joka on korjattu sykkeen mukaan Bazettin kaavalla (QTcB; ³ 480 ms;
   2. Anamneesi tai näyttöä nykyisistä kliinisesti merkittävistä hallitsemattomista rytmihäiriöistä; Poikkeus: Tutkittavat, joilla on kontrolloitua eteisvärinää yli 30 päivää ennen rekisteröintiä, ovat kelpoisia.
   3. Anamneesi akuutteja sepelvaltimon oireyhtymiä (mukaan lukien sydäninfarkti tai epästabiili angina pectoris), sepelvaltimon angioplastia tai stentointi 6 kuukauden sisällä ennen rekisteröintiä; tai
   4. Anamnees tai näyttöä nykyisestä ≥ luokan II kongestiivisesta sydämen vajaatoiminnasta New York Heart Associationin (NYHA) ohjeiden mukaisesti.

10. Verkkokalvon laskimotukoksen (RVO) tai sentraalisen seroosin retinopatian (CSR) historia tai nykyinen näyttö/riski, mukaan lukien:

    RVO:lle tai CSR:lle altistavien tekijöiden läsnäolo (esim. hallitsematon glaukooma tai silmän hypertensio, hallitsematon verenpainetauti, hallitsematon diabetes mellitus tai aiempi hyperviskositeetti- tai hyperkoagulaatiooireyhtymä); tai

    Silmätutkimuksella arvioitu näkyvä verkkokalvon patologia, jota pidetään RVO:n tai CSR:n riskitekijänä, kuten:

    i. Todisteet uudesta optisen levyn kuppauksesta; ii. Todisteet uusista näkökentän vioista automaattisessa kehämittauksessa; iii. Silmänsisäinen paine > 21 mmHg tonografialla mitattuna.

11. Tunnettu välitön tai viivästynyt yliherkkyysreaktio tai omituisuus lääkkeille, jotka liittyvät kemiallisesti tutkimushoitoihin, niiden apuaineisiin ja/tai dimetyylisulfoksidiin (DMSO).
12. Interstitiaalinen keuhkosairaus tai keuhkotulehdus
13. Raskaana olevat tai imettävät naiset.