進行性黒色腫患者における生検および生物学に基づく標的療法の最適化 (BOTTOM)

包含基準:

1. 18 歳以上。
2. 署名された書面によるインフォームドコンセント。
3. 組織学的に皮膚黒色腫が確認され、ステージIIIc（切除不能）またはステージIV（転移性）であり、中央検査機関によってBRAF V600E/K変異陽性と判定された。 眼または粘膜の黒色腫を患っている被験者は対象外です。
4. RECIST測定では推定されない2週目の生検で評価可能な病変（遺伝子/バイオマーカー分析のための生検は、疾患の評価に必要のない病変から採取する必要があります）
5. 測定可能な疾患、すなわち、測定可能な病変の定義に関するRECISTバージョン1.1ごとに少なくとも1つの測定可能な病変が存在する。

6. コホート A の場合: BRAF または MEK 阻害剤による以前の治療を受けてはいけません。

   転移性疾患に対する以前の全身療法（化学療法、免疫療法、生物学的療法、ワクチンおよび/または治験治療などだがこれらに限定されない）が施されている場合は、最後の全身療法から4週間以上経過している必要があります。 以前の治療に伴う急性毒性から回復していなければなりません。

7. コホートBの場合：腫瘍の進行により中止され、その後の代替治療（手術、化学療法、免疫療法、生物学的療法、ワクチン療法、および/またはこれらに限定されない）を受けた選択的BRAF/MEK併用治療による治療中にPR/CRが示されている必要があります。治験治療）、BRAF/MEK阻害剤の最後の摂取から少なくとも3か月の期間がある
8. 以前の治療に関連したすべての毒性（脱毛症を除く）は、有害事象の共通用語基準（CTCAE、バージョン9）に従ってグレード1以下でなければなりません。経口薬を飲み込んで保持することができ、吸収を変える可能性のある臨床的に重大な胃腸異常があってはなりません吸収不良症候群や胃や腸の大規模切除など。

10. 妊娠の可能性のある女性は、登録前の 7 日以内に尿妊娠検査が陰性であり、治療期間中および治験治療の最後の投与後 4 か月間、セクション 9.8 に定義されている効果的な避妊法を使用することに同意しなければなりません。

妊娠の可能性のある女性パートナーを持つ男性は、事前に精管切除術を受けているか、治療期間中および治験治療の最後の投与後4か月間、セクション9.8に記載されている効果的な避妊法を使用することに同意している必要があります。 11. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) のパフォーマンス ステータスが 0 または 1 12. 適切なベースライン臓器機能として定義される絶対好中球数 ≥1.2 × 109/L ヘモグロビン ≥ 9 g/dL 血小板数 ≥ 100 × 109/L プロトロンビンゼイト (PT/INR) ）および部分トロンボプラスチン時間 ≤ 1.3 x 上位臨床検査基準（ULN） アルブミン ≥ 2.5 g/dL 総ビリルビン ≤ 1.5 x ULN アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼおよびアラニンアミノトランスフェラーゼ ≤ 2.5 x ULN 血清クレアチニン ≤ 1.5 mg/dL 13. ECHOで測定した左心室駆出率（LVEF）≧施設の正常下限値

除外基準:

1. -登録前21日以内に大手術、広範な放射線療法、遅発性毒性を伴う化学療法、生物学的療法または免疫療法、および/または登録前14日以内に遅発性毒性の可能性のない毎日または毎週の化学療法。
2. -登録前に28日以内または5半減期（最低14日）のいずれか短い方以内に治験薬を服用している。
3. 現在禁止されている薬物を使用している
4. 別の悪性腫瘍の病歴。 例外：3年間無病である被験者、完全切除された非黒色腫皮膚癌の病歴を持つ被験者、および/または上皮内癌の治療が成功した被験者は適格である。 緩徐進行性または根治的に治療されている二次悪性腫瘍を有する被験者を登録することができる。
5. -重篤または不安定な既存の病状（上記で特定した悪性腫瘍の例外を除く）、精神障害、または対象の安全性、インフォームドコンセントの取得、または研究手順の順守を妨げる可能性のあるその他の状態。
6. 既知のヒト免疫不全ウイルス (HIV)、活動性 B 型肝炎ウイルス (HBV)、または活動性 C 型肝炎ウイルス (HCV)。 慢性または消失したHBVおよび/またはHCVを有する被験者が適格である。
7. グルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼ（G6PD）欠損症の病歴。

8. 以下の場合を除き、脳転移のある被験者は除外されます。

   • 既知の病変はすべて、事前に外科手術または定位放射線手術で治療する必要があります。
   • 脳病変が存在する場合、治験薬の初回投与前の90日間、安定していること（すなわち、病変サイズの増加がないこと）を確認しなければならない。 これは、造影剤を使用した 2 回の連続 MRI または CT スキャンで文書化する必要があります。
   • -治験薬の初回投与前の30日間に無症状であり、コルチコステロイドの必要性がない、および
   • 研究薬の最初の投与前の30日間は、酵素誘発性抗けいれん薬の投与は禁止されています。

   さらに、病気の証拠がない（NED）場合でも、造影剤を使用した連続2回のMRIまたはCTスキャンでの確認が必要となります。 上記の基準を満たす脳転移のある被験者の登録にはスポンサーの承認が必要です

9. 以下のいずれかを含む心血管リスクの病歴または証拠:

   1. Bazett の公式を使用して心拍数を補正した QT 間隔 (QTcB; 480 ミリ秒;
   2. 現在の臨床的に重大な制御されていない不整脈の病歴または証拠。例外: 登録前 30 日以上にわたって心房細動が制御されている被験者は対象となります。
   3. -登録前6か月以内の急性冠症候群（心筋梗塞または不安定狭心症を含む）、冠動脈形成術、またはステント留置術の病歴。また
   4. ニューヨーク心臓協会（NYHA）のガイドラインで定義されている、現在のクラスII以上のうっ血性心不全の病歴または証拠。

10. 以下を含む網膜静脈閉塞症（RVO）または中心性漿液性網膜症（CSR）の病歴または現在の証拠/リスク：

    RVOまたはCSRの素因の存在（例、制御されていない緑内障または高眼圧症、制御されていない高血圧、制御されていない糖尿病、または過粘稠度または凝固亢進症候群の病歴）。また

    眼科検査によって評価される、以下のような RVO または CSR の危険因子と考えられる目に見える網膜の病理:

    私。新しい視神経乳頭カッピングの証拠。 ii. 自動視野測定による新たな視野欠陥の証拠。 iii. トノグラフィーで測定した眼圧 > 21 mmHg。

11. -研究治療、その賦形剤、および/またはジメチルスルホキシド（DMSO）に化学的に関連する薬物に対する既知の即時的または遅発性過敏反応または特異性。
12. 間質性肺疾患または肺炎
13. 妊娠中または授乳中の女性。